Biochemie und Pathobiochemie: Gluconeogenese

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Allgemeines

Die Gluconeogenese (Glucose-Neubildung) ist eine energieaufwendige Möglichkeit, die Glycolyse umzukehren. Sie wird neben dem Glycogen-Abbau vor allem von der Leber dazu genutzt, um den Blutzuckerspiegel konstant zu halten.

Teil 2: Bildung von Glucose aus Glycerinaldehyd-3-phosphat (GADP) und Dihydroxyacetonphosphat (DHAP)

Tr.

All.

( ⇓ )

Substrat

⇑

Co.

Enzym

EC

EG

Erkr.

α-D-Glucose (Glc)

+ cAMP
- Insulin

P_i

H₂O

Glucose-6- Phosphatase

3.1.3.9

Hyd

GSD1a (von Gierke)

α-D-Glucose-6-phosphat

Glucose-6-phosphat- Isomerase

5.3.1.9

Iso

GPI-Def.

β-D-Fructose-6-phosphat

+ cAMP
- Insulin

- AMP, F-2,6-BP

P_i

H₂O

Fructose-1,6- bisphosphatase

3.1.3.11

Hyd

FBP-Def.

β-D-Fructose-1,6-bisphosphat

Zn

Fructose-1,6- bisphosphat-Aldolase

4.1.2.13

Ly

GSD12, Hered. Fructoseintoleranz

Glycerinaldehyd-3- phosphat

+

⇌

Dihydroxyaceton- phosphat

Triosephosphat- Isomerase

5.3.1.1

Iso

TPI1-Def.

Teil 1: (Rück-)Gewinnung von Glycerinaldehyd-3-phosphat aus Pyruvat

Tr.

All.

⇓

Subst.

( ⇑ )

Co.

Enzym

EC

EG

Erkr.

Glycerinaldehyd-3-phosphat

P_i + NAD⁺

NADH/H⁺

NAD⁺ + P_i

NADH/H⁺

Glycerinaldehyd- 3-phosphat-Dehydrogenase

1.2.1.12

Ox

1,3-Bisphosphoglycerat

ADP

ATP

ADP

ATP

Phosphoglycerat-Kinase

2.7.2.3

Tr

PGK1-Def.

3-Phosphoglycerat

Phosphoglycerat-Mutase

5.4.2.1

Iso

GSD10

2-Phosphoglycerat

H₂O

Mg

Enolase

4.2.1.11

Ly

ENO1-Def., GSD13

Phosphoenolpyruvat

+ cAMP, Gluko- kortikoide
- Insulin

GDP, CO₂

GTP

Phosphoenolpyruvat- Carboxykinase

4.1.1.32

Ly

PCK1-Def., PCK2-Def.

Oxalacetat

+ Acetyl- CoA

ADP, P_i

ATP, HCO₃^-

Biotin; Mn od. Zn

Lig

NADH/H⁺

NADH/H⁺

L-Lactat-Dehydrogenase

1.1.1.27

Ox

GSD11, LDHB-Def.

L-Lactat

Die Gluconeogenese

Die Gluconeogenese stellt quasi die Umkehrung der Glycolyse dar. Aus zwei Pyruvat (Lactat) wird hier ein Glucosemolekül gebildet. Um den Substratfluss in die entgegengesetzte Richtung zu leiten, müssen dabei drei irreversible exergone Reaktionen der Glycolyse gegen endergone ausgetauscht werden. Nicht zufällig stellen diese Reaktionen bzw. die katalysierenden Enzyme auch die Schlüsselenzyme dar, über die zwischen Glycolyse und Gluconeogenese hin- und hergeschaltet wird. Da die Gluconeogenese sehr energieaufwendig ist – sie kostet 6 Mol ATP (und 2 NADH/H⁺) pro Mol Glucose, während die Glycolyse nur 2 ATP (und 2 NADH/H⁺) pro Mol Glucose liefert – wird sie streng nach Bedarf aktiviert.

Die beteiligten Enzyme sind bis auf die Pyruvatcarboxylase (anaplerotische Reaktion des Citratzyklus im Mitochondrium) und die Glucose-6-Phosphatase (glattes endoplasmatisches Retikulum) im Zytosol lokalisiert. D.h. die Glucosebildung verteilt sich auf drei zelluläre Reaktionsräume.

Die Gluconeogenese findet v.a. in Leber und Nierenrinde, z.T. auch in der Darmmucosa statt. Sie dient neben der Glycogenolyse dazu, den Blutzuckerspiegel anzuheben und glucoseabhängige Organe wie Nervensystem, Erythrozyten, Nebennierenmark und den arbeitenden Skelettmuskel mit Glucose zu versorgen. Angekurbelt wird die Gluconeogenese besonders unter Belastung bzw. Stress durch sympathische Katecholaminfreisetzung (cAMP-Anstieg im Hepatozyt) und Glucokortikoide sowie Glucagon. Dies erfolgt über die Beeinflussung der Transkriptionsrate sowie über die Senkung der Konzentration an Fructose-2,6-bisphosphat, dem wichtigsten allosterischen Regulator. Insulin ist der Gegenspieler und bremst die Gluconeogenese.

Substrate der Gluconeogenese sind Lactat (Cori-Zyklus), glucogene Aminosäuren, die bes. aus dem Skelettmuskel zufließen (Glucose-Alanin-Zyklus), und Glycerin, welches beim Abbau von Triglyceriden, also bei der Lipolyse entsteht, nach Aktivierung und Oxidation zu Dihydroxyacetonphosphat. Die Gluconeogenese aus Acetyl-CoA ist hingegen nicht möglich, daher können Fettsäuren, Ketonkörper und rein ketogene Aminosäuren auch nicht zur Gluconeogenese herangezogen werden!

Verbindungen zu anderen Stoffwechselwegen

Die Glycolyse der Nahrungsglucose bzw. Gluconeogenese aus Pyruvat, Lactat oder glucogenen Aminosäuren stellt als Rückgrat des Stoffwechsels zahlreichen anderen Stoffwechselwegen Substrat zur Verfügung und nimmt diese umgekehrt auch wieder auf. Die Verbindungen sind im Kapitel Glycolyse dargestellt. Der 1. Schritt der Gluconeogenese im Mitochondrium liefert anders als die Glycolyse zusätzlich noch Oxalacetat (Umgehung der Pyruvatkinase-Reaktion), womit der Citratzyklus (Mitochondrium) aufgefüllt werden kann bzw. umgekehrt kann das Oxalacetat aus dem Citratzyklus hier zur Gluconeogenese eingeschleust werden. Der Transport von Oxalacetat über die innere Mitochondrienmembran, die keinen Oxalacetat-Transporter hat, erfolgt z.B. in Form von Citrat (Kondensation von Oxalacetat mit Acetyl-CoA, 1. Reaktion des Citratzyklus) oder Malat (Reduktion von Oxalacetat zu Malat) mittels einem Tricarboxylatcarrier.

Pathobiochemie

Bei der Glykogenspeicherkrankheit 1a (GSD1a, von Gierke) verhindert ein Defekt der Glucose-6-Phosphatase, dass die Leber Glucose aus der Gluconeogenese oder Glycogenolyse freisetzen kann, die Glucose bleibt als Glucose-6-phosphat in der Zelle gefangen. Schwere Hypoglykämien sind die Folge. Schwere Unterzuckerungen resultieren auch aus Defekten der Fructose-1,6-bisphosphatase und der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase 1 und 2, ebenfalls Schlüsselenzyme der Gluconeogenese. Die Defizienz des vierten Schrittmacherenzyms, der Pyruvat-Carboxylase, führt zu einer mangelnden Produktion von Oxalacetat. Aufgrund der vielfältigen Aufgaben von Oxalacetat kommt es hier zu komplexeren Störungsbildern.

Weblinks

KEGG: Glycolysis / Gluconeogenesis - Homo sapiens (human)
The chemical logic behind... Gluconeogenesis von Prof. Doutor Pedro Silva

Allgemeine Hintergrundfarbe für Substrate	Hintergrundfarbe Reaktionspfeile	„Schlüsselenzyme“
Energiereiche Phosphate Reduktionsäquivalente	CO₂ / HCO₃⁻ C1-Reste Stickstoff

Abk.: Tr.: Transkriptionelle Regulation, Tl.: Regulation der Translation, Lok.: Regulation über die Enzymlokalisation, Kov.: Regulation durch kovalente Modifikation, All.: Allosterische Regulation, Koop.: Kooperativer Effekt, Co.: Cofaktoren, EC: Enzymklassifikation, EG: Enzymgruppe (Oxidoreductase, Transferase, Hydrolase, Lyase, Isomerase, Ligase), Erkr.: Assoziierte Erkrankungen.

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