Pharmakologie und Toxikologie: Zytostatika



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Zytostatika hemmen die Zellteilung und werden insbesondere zur behandlung von Tumorerkrankungen und zur Immunsuppression (Autoimmunerkrankungen, nach Organtransplantation) eingesetzt.

AntimetaboliteBearbeiten

PurinanalogaBearbeiten

6-MercaptopurinBearbeiten

AzathioprinBearbeiten

 
Azathioprin

Prodrug.

W.: Nach Metabolisierung zu 6-Mercaptopurin Hemmung der Nukleinsäurebiosynthese -> v.a. T-Zell-Funktion (zelluläre Immunität)↓

WW.: Allopurinol (XOD-Hemmer) -> Dosisreduktion!

PentostatinBearbeiten

AcyclovirBearbeiten

Mycophenolat-Mofetil (MPA)Bearbeiten

 
Mycophenolat mofetil

W.: Hemmung der IMP-Dehydrogenase (IMPDH) -> Hemmung der GMP-Biosynthese -> Hemmung der DNA-Biosynthese -> Hemmung der Zellteilung vor allem von Lymphozyten.

UAW.:

  • Schleimhaut: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.
  • Knochenmark: Myelosuppression mit Zytopenie.
  • Immunsystem: Infektionen. Erhöhts Malignomrisiko.
  • Nervensystem: Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML).
  • Schwangerschaft: Fehlbildungen.

PK: Produg -> Umwandlung zu Mycophenolat.

Anw.: Prophylaxe der Transplantatabstoßung.

PyrimidinanalogaBearbeiten

5-Fluorouracil (5-FU)Bearbeiten

 
5-Fluoruracil

W.: Die Metaboliten des fluorierte Pyrimidins 5-FU blockieren die Thymidylat-Synthase und damit die DNA- und RNA-Synthese.

UAW.: Häufig Mucositis, Photosensibilisierung, Haarausfall, Hautreaktionen, u.U. gefährliche Knochenmarkdepression (nach ca. 2 Wo), möglich sind auch Koronar-Syndrom, ophthalmologische und zentralnervöse Störungen. Erhöhte Toxizität bei DPD-Defizienz!

PK: hepatisch, Abbau durch die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)

WW.: Metronidazol und Brivudin (DPD-Hemmung) steigern die 5-FU-Spiegel!

Anw.: Adjuvante und palliative Chemotherapie bei kolorektalen Karzinomen (häufig + Folsäure = Leucovorin, evtl. + weiteres Chemotherapeutikum), adjuvante Chemotherapie bei Mammakarzinom, palliative Chemotherapie bei anderen gastrointestinalen Malignomen und bei Kopf-Hals-Tumoren. Behandlung oberflächlicher Hautkarzinome (Basaliom). Lokales Einbringen bei Trabekulotomie (Glaukom-OP).

KI.: SS + SZ, Zytopenie, schwere Leberinsuffizienz, Behandlung mit Brivudin u.ä. Virostatika.

Anmerkung: Capecitabin ist ein oral veabreichbares Prodrug von 5-FU und derzeit nur für metastasierende Darm- und Brustkarzinome zugelassen.

CytarabinBearbeiten

Azidothymidin (Zidovudin)Bearbeiten

Cytosin-ArabinosidBearbeiten

LeflunomidBearbeiten

 
Leflunomid

W.: Hemmung der Dihydroorotat-Dehydrogenase und damit der Pyrimidin-Biosynthese. -> Antiproliferativ -> T-Zell-Suppression.

UAW: Teratogen, zuverlässige Empfängnisverhütung unbedingt notwendig! Infektionen, Myelosupression (Zytopenie), orale und intestinale Schleimhautschäden, Stevens-Johnson-Syndrom, Haarausfall, Leberschädigung, interstielle Lungenerkrankung.

WW: Verstärkt die Wirkung anderer Immunsuppressiva.

Anw.: Basistherapeutikum bei rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis.

KI: Schwangerschaft, Stillzeit. Immundefizienz (AIDS). Infektionen. Vorbestehender Knochenmark-, Leber- und Nierenschaden.

FolsäureantagonistenBearbeiten

Methotrexat (MTX)Bearbeiten

 
MTX
 
Folat

W.: Folsäureantagonist durch Hemmung der Dihydrofolat-Reduktase -> Hemmung der Purin- und Pyrimidin-Biosynthese -> Hemmung der Zellteilung -> proliferationshemmend, antientzündlich.

UAW:

  • akut: Übelkeit, Krankheitsgefühl, Fieber, Kopfschmerz;
  • längerfristig: Knochenmarksdepression (Panzytopenie, Kontrolle Blutbild!), hepatotoxisch (Kontrolle Leberenzyme!), Lungenfibrose, Nierenschädigung (Kontrolle Retentionswerte!), Schleimhautulzeration des Verdauungstraktes, Photosensibilisierung.

WW.: Erhöhte Toxizität bei gleichzeitiger Anwendung von verschiedenen Schmerzmitteln, verschiedenen Antibiotika, Phenytoin, Aminobenzoesäure, Aminohippursäure. Wirkungsabschwächung durch Folsäure.

Anw.: Dermatologie: schwere Psoriasis vulgaris, Ps. papulo-pustulosa, Ps.-Erythrodermie, Psoriasis-Arthritis, Lupus Pernio

Dos.: (unverbindlich!) 2 bis 20mg pro Woche als wöchentliche Einmaldosis p.o., i.m., i.v. Diese Dosierung ist nur bei einer antiphlogistischen Therapie indiziert. Um einen zytostatischen Effekt zu erreichen, muss die Dosis um ein vielfaches erhöht werden. Zum Schutz der gesunden Zellen wird nach MTX-Gabe Leucovorin gegeben (s.g. Leucovorin-Rescue).

Antidot: Leucovorin (Folinsäure) initial 20mg i.v. dann alle 6h je nach Spiegel

Regelmäßige Verlaufskontrollen der o.g. Parameter unabdingbar!

PlatinkomplexverbindungenBearbeiten

CisplatinBearbeiten

CarboplatinBearbeiten

AlkylantienBearbeiten

CyclophosphamidBearbeiten

W.: Alkylierung von Nukleinsäuren -> cross-linking, Basenfehlpaarung

UAW.: Hämorrhagische Zystitis (Proph.: Mesna), Myelosuppression.

StickstofflostverbindungenBearbeiten

IfosfamidBearbeiten

ChlorambucilBearbeiten

MelphalanBearbeiten

NitrosoharnstoffverbindungenBearbeiten

CarmustinBearbeiten

LomustinBearbeiten

TriazeneBearbeiten

DacarbazinBearbeiten

AlkylsulfonateBearbeiten

BusulfanBearbeiten

NaturstoffeBearbeiten

Ciclosporin (Cyclosporin A)Bearbeiten

11AS-Peptid aus dem Pilz Polypocladium inflatum

W.: Bindung an das zytosolische Cyclophilin -> Hemmung von Calcineurin -> IL-2-Synthese↓ -> T-Zell-Funktion (zelluläre Immunität)↓

UAW.: Enge therapeutische Breite! Störungen der Leber- und Nierenfunktion, neurologische Störungen, Gingivahyperplasie, metabolische Störungen und Hypertonus bei Langzeittherapie.

WW.: Aminoglykoside (Nephrotoxizität↑)

Anw.: Immunsuppression nach Organtransplantation

Tacrolimus (FK 506)Bearbeiten

 
Tacrolimus

Makrolid aus Streptomyces tsukubaensis

W.: Bindung an FKBP-12 -> IL-2-Synthese↓ -> T-Zell-Funktion (zelluläre Immunität)↓

UAW.: Nephrotoxisch, neurologisch-psychiatrische Störungen (Krämpfe, Psychosen)

AnthrazyklineBearbeiten

 
Doxorubicin

Wirkstoffe: Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin

UAW: Kardiomyopathie

BleomycinBearbeiten

 
Bleomycin

A2

Antibiotikum aus Streptomyces verticillus

UAW: Lungenfibrose

MitomycinBearbeiten

TaxaneBearbeiten

PaclitaxelBearbeiten

Pflanzliche Alkaloide (Vinca-Alkaloide)Bearbeiten

 
Vincristin

Wirkstoffe: Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin

W.: Spindelgift

UAW.: Polyneuropathie

TopoisomerasehemmerBearbeiten

EtoposidBearbeiten

TopotecanBearbeiten

ImmunmodulatorenBearbeiten

Interferon-αBearbeiten

MethylhydrazinderivateBearbeiten

ProcarbazinBearbeiten

Hormonell aktive WirkstoffeBearbeiten

GlukokortikosteroideBearbeiten

Prednisolon.

GnRH-AnalogaBearbeiten

AntiöstrogeneBearbeiten

AntiandrogeneBearbeiten

  • Flutamid

SonstigesBearbeiten

 
Imatinib
 
Imiquimod

TyrosinkinasehemmerBearbeiten

Wirkstoffe: Imatinib

W.: Hemmung der Tyrosinkinase

UAW.: Übelkeit, Diarrhö, Schwellungen

Anw.: Gastrointestinale Stromatumoren (GIST), chronische myeloische Leukämie (CML), second-line-Therapie bei fortgeschrittenem NSCLC (bei Nachweis einer EGFR-Mutation).

ImiquimodBearbeiten

W.: Immunmodulator, induziert eine lokale Entzündungsreaktion durch Bindung an die toll-like receptors TLR7 und TLR8 z.B. auf Makrophagen. Dies führt im Idealfall zur Zerstörung des veränderten Gewebes.

UAW.: Entzündliche Hautreaktionen

Anw.: Basaliom, Aktinische Keratose, Condylomata acuminata (Feigwarzen)

Thalidomid, LenalidomidBearbeiten

W.: ?

UAW.: teratogen (-> Contergan®-Skandal)

Anw.: Multiples Myelom

AntikörperBearbeiten

InfliximabBearbeiten

Präparate: Remicade®

W.: Monoklonaler Antikörper (mab) gegen TNF-α -> Entzündungshemmung

Anw.: Rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn und Morbus Bechterew, wenn andere Medikamente versagen (sehr teuer)

BasiliximabBearbeiten

W.: Monoklonaler Antikörper gegen den IL-2-Rezeptor auf T-Zellen

DaclizumabBearbeiten

W.: Monoklonaler Antikörper gegen den IL-2-Rezeptor auf T-Zellen (längere HWZ)

EculizumabBearbeiten

W.: Monoklonaler Antikörper gegen Komplementfaktor C5 -> Hemmung der Komplement-Kaskade.

Anw.: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH). Experimentell bei atypischem und EHEC-induziertem hämolytisch-urämischem Syndrom.

KI.: Fehlende Immunisierung gegen Menigokokken. Impfung vor Therapie notwendig.

Lit.: HUS: PMID 21617085, PMID 21556717, PMID 21612462.




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