Pharmakologie und Toxikologie: Zytostatika

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Zytostatika hemmen die Zellteilung und werden insbesondere zur behandlung von Tumorerkrankungen und zur Immunsuppression (Autoimmunerkrankungen, nach Organtransplantation) eingesetzt.

Antimetabolite

Purinanaloga

Azathioprin

Azathioprin

Prodrug.

W.: Nach Metabolisierung zu 6-Mercaptopurin Hemmung der Nukleinsäurebiosynthese -> v.a. T-Zell-Funktion (zelluläre Immunität)↓

WW.: Allopurinol (XOD-Hemmer) -> Dosisreduktion!

Mycophenolat-Mofetil (MPA)

Mycophenolat mofetil

W.: Hemmung der IMP-Dehydrogenase (IMPDH) -> Hemmung der GMP-Biosynthese -> Hemmung der DNA-Biosynthese -> Hemmung der Zellteilung vor allem von Lymphozyten.

UAW.:

• Schleimhaut: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.
• Knochenmark: Myelosuppression mit Zytopenie.
• Immunsystem: Infektionen. Erhöhts Malignomrisiko.
• Nervensystem: Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML).
• Schwangerschaft: Fehlbildungen.

PK: Produg -> Umwandlung zu Mycophenolat.

Anw.: Prophylaxe der Transplantatabstoßung.

Pyrimidinanaloga

5-Fluorouracil (5-FU)

5-Fluoruracil

W.: Die Metaboliten des fluorierte Pyrimidins 5-FU blockieren die Thymidylat-Synthase und damit die DNA- und RNA-Synthese.

UAW.: Häufig Mucositis, Photosensibilisierung, Haarausfall, Hautreaktionen, u.U. gefährliche Knochenmarkdepression (nach ca. 2 Wo), möglich sind auch Koronar-Syndrom, ophthalmologische und zentralnervöse Störungen. Erhöhte Toxizität bei DPD-Defizienz!

PK: hepatisch, Abbau durch die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)

WW.: Metronidazol und Brivudin (DPD-Hemmung) steigern die 5-FU-Spiegel!

Anw.: Adjuvante und palliative Chemotherapie bei kolorektalen Karzinomen (häufig + Folsäure = Leucovorin, evtl. + weiteres Chemotherapeutikum), adjuvante Chemotherapie bei Mammakarzinom, palliative Chemotherapie bei anderen gastrointestinalen Malignomen und bei Kopf-Hals-Tumoren. Behandlung oberflächlicher Hautkarzinome (Basaliom). Lokales Einbringen bei Trabekulotomie (Glaukom-OP).

KI.: SS + SZ, Zytopenie, schwere Leberinsuffizienz, Behandlung mit Brivudin u.ä. Virostatika.

Anmerkung: Capecitabin ist ein oral verabreichbares Prodrug von 5-FU und derzeit nur für metastasierende Darm- und Brustkarzinome zugelassen.

Leflunomid

Leflunomid

W.: Hemmung der Dihydroorotat-Dehydrogenase und damit der Pyrimidin-Biosynthese. -> Antiproliferativ -> T-Zell-Suppression.

UAW: Teratogen, zuverlässige Empfängnisverhütung unbedingt notwendig! Infektionen, Myelosupression (Zytopenie), orale und intestinale Schleimhautschäden, Stevens-Johnson-Syndrom, Haarausfall, Leberschädigung, interstielle Lungenerkrankung.

WW: Verstärkt die Wirkung anderer Immunsuppressiva.

Anw.: Basistherapeutikum bei rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis.

KI: Schwangerschaft, Stillzeit. Immundefizienz (AIDS). Infektionen. Vorbestehender Knochenmark-, Leber- und Nierenschaden.

Folsäureantagonisten

Methotrexat (MTX)

MTX

Folat

W.: Folsäureantagonist durch Hemmung der Dihydrofolat-Reduktase -> Hemmung der Purin- und Pyrimidin-Biosynthese -> Hemmung der Zellteilung -> proliferationshemmend, antientzündlich.

UAW:

• akut: Übelkeit, Krankheitsgefühl, Fieber, Kopfschmerz;
• längerfristig: Knochenmarksdepression (Panzytopenie, Kontrolle Blutbild!), hepatotoxisch (Kontrolle Leberenzyme!), Lungenfibrose, Nierenschädigung (Kontrolle Retentionswerte!), Schleimhautulzeration des Verdauungstraktes, Photosensibilisierung.

WW.: Erhöhte Toxizität bei gleichzeitiger Anwendung von verschiedenen Schmerzmitteln, verschiedenen Antibiotika, Phenytoin, Aminobenzoesäure, Aminohippursäure. Wirkungsabschwächung durch Folsäure.

Anw.: Dermatologie: schwere Psoriasis vulgaris, Ps. papulo-pustulosa, Ps.-Erythrodermie, Psoriasis-Arthritis, Lupus Pernio

Dos.: (unverbindlich!) 2 bis 20mg pro Woche als wöchentliche Einmaldosis p.o., i.m., i.v. Diese Dosierung ist nur bei einer antiphlogistischen Therapie indiziert. Um einen zytostatischen Effekt zu erreichen, muss die Dosis um ein vielfaches erhöht werden. Zum Schutz der gesunden Zellen wird nach MTX-Gabe Leucovorin gegeben (s.g. Leucovorin-Rescue).

Antidot: Leucovorin (Folinsäure) initial 20mg i.v. dann alle 6h je nach Spiegel

Regelmäßige Verlaufskontrollen der o.g. Parameter unabdingbar!

Platinkomplexverbindungen

Alkylantien

Cyclophosphamid

W.: Alkylierung von Nukleinsäuren -> cross-linking, Basenfehlpaarung

UAW.: Hämorrhagische Zystitis (Proph.: Mesna), Myelosuppression.

Naturstoffe

Ciclosporin (Cyclosporin A)

11AS-Peptid aus dem Pilz Polypocladium inflatum

W.: Bindung an das zytosolische Cyclophilin -> Hemmung von Calcineurin -> IL-2-Synthese↓ -> T-Zell-Funktion (zelluläre Immunität)↓

UAW.: Enge therapeutische Breite! Störungen der Leber- und Nierenfunktion, neurologische Störungen, Gingivahyperplasie, metabolische Störungen und Hypertonus bei Langzeittherapie.

WW.: Aminoglykoside (Nephrotoxizität↑)

Anw.: Immunsuppression nach Organtransplantation

Tacrolimus (FK 506)

Tacrolimus

Makrolid aus Streptomyces tsukubaensis

W.: Bindung an FKBP-12 -> IL-2-Synthese↓ -> T-Zell-Funktion (zelluläre Immunität)↓

UAW.: Nephrotoxisch, neurologisch-psychiatrische Störungen (Krämpfe, Psychosen)

Anthrazykline

Doxorubicin

Wirkstoffe: Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin

UAW: Kardiomyopathie

Bleomycin

Bleomycin

A2

Antibiotikum aus Streptomyces verticillus

UAW: Lungenfibrose

Pflanzliche Alkaloide (Vinca-Alkaloide)

Vincristin

Wirkstoffe: Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin

W.: Spindelgift

UAW.: Polyneuropathie

Methylhydrazinderivate

Hormonell aktive Wirkstoffe

Glukokortikosteroide

Prednisolon.

GnRH-Analoga

• Leuprorelin

Antiöstrogene

• Tamoxifen

Antiandrogene

• Flutamid

Sonstiges

Imatinib

Imiquimod

Tyrosinkinasehemmer

Wirkstoffe: Imatinib

W.: Hemmung der Tyrosinkinase

UAW.: Übelkeit, Diarrhö, Schwellungen

Anw.: Gastrointestinale Stromatumoren (GIST), chronische myeloische Leukämie (CML), second-line-Therapie bei fortgeschrittenem NSCLC (bei Nachweis einer EGFR-Mutation).

Imiquimod

W.: Immunmodulator, induziert eine lokale Entzündungsreaktion durch Bindung an die toll-like receptors TLR7 und TLR8 z.B. auf Makrophagen. Dies führt im Idealfall zur Zerstörung des veränderten Gewebes.

UAW.: Entzündliche Hautreaktionen

Anw.: Basaliom, Aktinische Keratose, Condylomata acuminata (Feigwarzen)

Thalidomid, Lenalidomid

W.: ?

UAW.: teratogen (-> Contergan®-Skandal)

Anw.: Multiples Myelom

Antikörper

Infliximab

Präparate: Remicade®

W.: Monoklonaler Antikörper (mab) gegen TNF-α -> Entzündungshemmung

Anw.: Rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn und Morbus Bechterew, wenn andere Medikamente versagen (sehr teuer)

Basiliximab

W.: Monoklonaler Antikörper gegen den IL-2-Rezeptor auf T-Zellen

Daclizumab

W.: Monoklonaler Antikörper gegen den IL-2-Rezeptor auf T-Zellen (längere HWZ)

Eculizumab

W.: Monoklonaler Antikörper gegen Komplementfaktor C5 -> Hemmung der Komplement-Kaskade.

Anw.: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH). Experimentell bei atypischem und EHEC-induziertem hämolytisch-urämischem Syndrom.

KI.: Fehlende Immunisierung gegen Menigokokken. Impfung vor Therapie notwendig.

Lit.: HUS: PMID 21617085, PMID 21556717, PMID 21612462.

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