Biochemie und Pathobiochemie: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

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Definition

Die Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH, Marchiafava-Micheli-Syndrom) beruht auf einer erworbenen Störung der GPI-Anker-Biosynthese.

Epidemiologie

Prävalenz ca. 1 : 500.000.

Ätiologie

Ursächlich sind somatische X-chromosomal-rezessive Mutationen im Gen PIGA (Xp22.1), das für die Phosphatidylinositol- N-Acetylglucosaminyltransferase kodiert, innerhalb einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle. Die klonale Proliferation betroffener Zellen führt zu einem hämatologischen Mosaik (gesunde und kranke Zellpopulationen existieren nebeneinander). Aufgrund des X-chromosomalen Erbganges reicht ein mutiertes Allel zur Manifestation, da Männer nur ein X-Chromosom haben und bei Frauen nach dem Zufallsprinzip ein X-Chromsom inaktiviert wird (Lyonization).

Pathogenese

Die Phosphatidylinositol-N-Acetylglucosaminyltransferase katalysiert den ersten Schritt der Glycosylphosphatidylinositol-Anker-Biosynthese, die Übertragung von UDP-aktiviertem N-Acetyl-D-Glucosamin auf 1-Phosphatidyl-D-myo-Inositol.

Der GPI-Anker befestigt zahlreiche Proteine an der äußeren Seite der Zellmembran, darunter der decay-accelerating factor (DAF, CD55) und Protectin (CD59), die den Erythrozyten vor dem körpereigenen Komplement-System schützen. Protectin hemmt dabei die Bildung des Membran-Angriffs-Komplex (MAC) durch Unterbindung der Aggregation von Komplementfaktor C9. DAF erhöht den Abbau membran-gebundender C3-Konvertase.

Die Hämolyse führt zur Hämoglobinurie. Weiterhin kommt es zur NO-Depletion, einerseits durch die Freisetzung von Hämoglobin (das freie Häm-Eisen reduziert und inaktiviert NO), andererseits durch Freisetzung von Arginase, die der Stickoxid-Synthase das Substrat der NO-Bildung - Arginin - entzieht. Folgen sind Bauchschmerzen, Thrombosen, Ösophagusspasmen, erektile Dysfunktion.

Assoziiert mit aplastischer Anämie und akute myeloische Leukämie (AML).

Pathologie

• Siderose.

Klinik

• Hämoglobinurie.
• Bauchschmerzen, Thrombosen, Ösophagusspasmen, Fatigue, erektile Dysfunktion.

Diagnostik

• Anamnese.
• Körperliche Untersuchung.
• Anämie-Stufendiagnostik.
• Labor:
  • Serum: Hb, Hkt und freies Haptoglobin erniedrigt. LDH, Retikulozytenzahl, (indirektes) Bilirubin erhöht.
  • Urin: Hämoglobinurie, Bilirubinurie
• Flow cytometry: Nachweis des fehlenden GIP-Ankers an mind. zwei Zelllinien entweder mit monoklonalen Antikörpern gegen mind. zwei verschiedene GPI-verankterte Antigene oder mittels FLAER (fluorescein-labeled proaerolysin variant), das an den Glycan-Teil des GPI-Ankers bindet.
• Ggf. Knochenmarkpunktion bei V.a. Dysplasie.

Differentialdiagnosen

DD Nicht-hämolytische Anämien:

• Eisen-Mangel
• Cobalamin-Mangel (Vitamin B12)
• Folsäure-Mangel
• Pyridoxalphosphat-Mangel (Vitamin B6)
• Anämie bei chron. Erkrankung
• Renale Anämie (EPO-Mangel)
• Aplastische Anämie, z.B. toxisch: Benzol, Chemotherapeutika
• Sideroblastische Anämie: Osteomyelofibrose (OMF), Myelodysplastisches Syndrom (MDS)
• Knochenmarksverdrängung durch Tumor

DD Hämolytische Anämie:

Genetisch bedingt:

• Hämoglobinopathien
  • Sichelzellanämie
  • Thallassämie
• Membrandefekte
  • Kugelzellanämie.
• Enzymdefekte:
  • Störungen der Glycolyse/Gluconeogenese:
    • Hexokinase I-Defizienz
    • Glucose-6-phosphat-Isomerase-Defizienz
    • Glykogenspeicherkrankheit XII
    • Phosphoglycerat-Kinase 1-Defizienz
    • Enolase 1-Defizienz
    • Pyruvat-Kinase-Defizienz.
    • Bisphosphoglycerat-Mutase-Defizienz
  • Störungen des GSH-Reduktions-Systems:
    • HMP-Weg:
      • Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel
    • Glutathion-Stoffwechsel:
      • Glutamat--Cystein-Ligase-Defizienz
      • Glutathion-Synthase-Defizienz
      • Glutathion-Peroxidase-Defizienz
        • sekundär durch Selen-Mangel.
      • Glutathion-disulfid-Reduktase-Defizienz
        • sekundär durch Riboflavin-Mangel
  • Störungen der GPI-Anker-Biosynthese: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

Nicht-hereditäre hämolytische Anämien, z.B.

• Mechanisch: Vaskulopathie (HUS-Syndrom z.B. durch EHEC, HELLP-Syndrom), künstliche Herzklappe.
• Infektiös: Malaria.
• Immunopathisch: Blutgruppen- oder Rhesusfaktor-Inkompatibilität, Morbus hämolyticus neonatorum.
• Toxisch: Blei-Vergiftung.

Therapie

• Dauerhafte orale Antikoagulation.
• B.B. Transfusionen.
• Eculizumab (Antikörper gegen Komplementfaktor C5), zuvor Impfung gegen Neisseria meningitidis, da Complement-Blocklade das Menigitis-Risiko erhöht.
• Ultima ratio: Allogene Knochenmarkstransplantation.

Komplikationen

• Thrombose (in 40 %).
• Erworbene aplastische Anämie
• Akute myeloische Leukämie

Prognose

Die mittlere Überlebenszeit nach Diagnose beträgt 10 bis 15 Jahre.

Geschichte

1882 beschreibt Dr. Paul Strübing einen 29jährigen Stellmacher mit Fatigue, Bauchschmerzen und nächtlicher Hämoglobinurie, die vor allem nach körperlicher Belastung, übermäßigem Alkoholkonsum und Einnahme von Eisensalzen einsetzten.

1925 prägte Enneking den Begriff „Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie“.

Auch Marchiafava und Micheli berichteten über die Erkrankung, so dass die Erkrankung mitunter auch als Marchiafava-Micheli-Syndrom bezeichnet wird.

1937 stellte Thomas Ham fest, das PNH-Erythrozyten hämolysieren, wenn sie mit angesäuertem Serum vermischt werden, nicht jedoch wenn das Complement-System zuvor durch Hitze inaktiviert wurde.

2007 wurde mit Eculizumab von der amerikanischen FDA (Food and Drug Administration) ein potentes Medikament zugelassen, das die Komplementaktivierung und damit die Hämolyse und ihre Folgen stark reduziert.

Literatur

PMID 14762182 PMID 18063459 PMID 17124035 PMID 17852463 PMID 17549742 PMID 16926130 PMID 8843541 PMID 10629597 PMID 15314892

Weblinks

• OMIM - paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

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