Biochemie und Pathobiochemie: Pyruvat-Kinase-Defizienz

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Epidemiologie

• Prävalenz: 1 : 20.000
• Häufigste Ursache der hereditären nicht-sphärozytotischen hämolytischen Anämie.
• Häufigster Enzymdefekt der Glycolyse.

Ätiologie

Ursächlich sind inaktivierende autosomal-rezessiv erbliche Mutationen im Gen PKLR (1q21), das für die LR-Isoform (Leber, RBC) der Pyruvat-Kinase kodiert. Etwa 180 verschiedene Mutationen sind bisher bekannt.

Seltene aktivierende autosomal-dominante Mutatation im gleichen Gen sind hingegen die Ursache der Hereditären ATP-Erhöhung in Erythrozyten.

Pathogenese

Das Enzym katalysiert den letzten Schritt der Glycolyse, die Übertragung von Phosphat von Phosphoenolpyruvat (PEP) auf Pyruvat, zur Generierung von ATP. Die Glycolyse ist für Erythrozyten mangels Mitochondrien (Citrazyklus) die wichtigste Form der Enrgiegewinnung.

Durch den Substratstau in der Glycolyse entsteht mehr 2,3-Bisphosphoglycerat. Dies verschiebt die Sauerstoffbindungskurve des Hämoglobins nach rechts und erleichtert die Sauerstoffabgabe im Gewebe. Dadurch wird die Auswirkung der Anämie abgeschwächt.

Pathologie

• Siderose

Klinik

• Hämolytische Anämie
• IUGR, Hämaolytischer Hydrops fetalis, IUFT.

Diagnostik

• Anämiestufendiagnostik
• Pränataldiagnose möglich

Differentialdiagnosen

DD Nicht-hämolytische Anämien:

• Eisen-Mangel
• Cobalamin-Mangel (Vitamin B12)
• Folsäure-Mangel
• Pyridoxalphosphat-Mangel (Vitamin B6)
• Anämie bei chron. Erkrankung
• Renale Anämie (EPO-Mangel)
• Aplastische Anämie, z.B. toxisch: Benzol, Chemotherapeutika
• Sideroblastische Anämie: Osteomyelofibrose (OMF), Myelodysplastisches Syndrom (MDS)
• Knochenmarksverdrängung durch Tumor

DD Hämolytische Anämie:

Genetisch bedingt:

• Hämoglobinopathien
  • Sichelzellanämie
  • Thallassämie
• Membrandefekte
  • Kugelzellanämie.
• Enzymdefekte:
  • Störungen der Glycolyse/Gluconeogenese:
    • Hexokinase I-Defizienz
    • Glucose-6-phosphat-Isomerase-Defizienz
    • Glykogenspeicherkrankheit XII
    • Phosphoglycerat-Kinase 1-Defizienz
    • Enolase 1-Defizienz
    • Pyruvat-Kinase-Defizienz.
    • Bisphosphoglycerat-Mutase-Defizienz
  • Störungen des GSH-Reduktions-Systems:
    • HMP-Weg:
      • Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel
    • Glutathion-Stoffwechsel:
      • Glutamat--Cystein-Ligase-Defizienz
      • Glutathion-Synthase-Defizienz
      • Glutathion-Peroxidase-Defizienz
        • sekundär durch Selen-Mangel.
      • Glutathion-disulfid-Reduktase-Defizienz
        • sekundär durch Riboflavin-Mangel
  • Störungen der GPI-Anker-Biosynthese: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

Nicht-hereditäre hämolytische Anämien, z.B.

• Mechanisch: Vaskulopathie (HUS-Syndrom z.B. durch EHEC, HELLP-Syndrom), künstliche Herzklappe.
• Infektiös: Malaria.
• Immunopathisch: Blutgruppen- oder Rhesusfaktor-Inkompatibilität, Morbus hämolyticus neonatorum.
• Toxisch: Blei-Vergiftung.

Therapie

• Erythrozytenkonzentrate (EKs)
• Splenektomie
• Eisen-Chelatoren
• Allogene Knochenmarktransplantation

Literatur

PMID 15982340 PMID 10916678 PMID 19519368 PMID 19519368 PMID 17550841 PMID 17360088

Weblinks

• OMIM - red cell pyruvate kinase (PK) deficiency
• Medscape - Pyruvate Kinase Deficiency

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