Biochemie und Pathobiochemie: Glutamat--Cystein-Ligase-Defizienz
DefinitionBearbeiten
Die Glutamat--Cystein-Ligase-Defizienz führt zur hämolytischen Anämie durch Beeinträchtigung der Glutathion-Biosynthese bzw. des γ-Glutamyl-Zyklus.
EpidemiologieBearbeiten
Sehr selten.
ÄtiologieBearbeiten
Ursächlich sind autosomal-rezessiv erbliche Mutationen im Gen GCLC (6p12), das für die Glutamat--Cystein-Ligase (γ-Glutamylcystein-Synthetase) kodiert.
PathogeneseBearbeiten
Reduziertes Glutathion (GSH) bewahrt Erythrozyten mit seiner Sulfhydryl-Gruppe vor der Oxidation wichtiger Zellproteine, in dem es sich selbst für Oxidationsprozesse zur Verfügung stellt. Nach der Oxidation zu Glutathion-Disulfid (GSSG) wird es von der Glutathion-disulfid-Reduktase unter Verbrauch von NADPH/H+ wieder zu GSH reduziert. NADPH/H+ wird überwiegend im HMP-Weg regeneriert.
Störungen der Glutathion-Biosynthese und -regeneration sowie der NADPH/H+-Regeneration im HMP-Weg führen zu Oxidationsschäden im Erythrozyten und dadurch zur Hämolyse bzw. hämolytischen Anämie.
Die Glutamat--Cystein-Ligase katalysiert den ersten Schritt der Glutathion-Biosynthese, die ATP-abhängige Verknüpfung von Cystein mit Glutamat zum L-γ-Glutamylcystein. Die Enzymdefizienz führt zum Glutathion-Mangel.
PathologieBearbeiten
- RES: Siderose
- Knochenmark: Reaktiv hyperplastisch
KlinikBearbeiten
Hämolytische Anämie:
- Blässe, Schwäche, Leistungsminderung, Ikterus
- Evtl. Bilirubinurie (dunkler Urin)
- Gallensteine (Bilirubin-Steine)
Evtl. Late-onset spinozerebelläre Degeneration.
DiagnostikBearbeiten
- Anamnese
- Körperliche Untersuchung
- Labor:
- Serum: Hb, Hkt und freies Haptoglobin erniedrigt. LDH, Retikulozytenzahl, (indirektes) Bilirubin erhöht.
- Urin: Bilirubinurie
- Nachweis des Enzym-Mangels/Gendiagnostik.
DifferentialdiagnosenBearbeiten
DD Nicht-hämolytische Anämien:
- Eisen-Mangel
- Cobalamin-Mangel (Vitamin B12)
- Folsäure-Mangel
- Pyridoxalphosphat-Mangel (Vitamin B6)
- Anämie bei chron. Erkrankung
- Renale Anämie (EPO-Mangel)
- Aplastische Anämie, z.B. toxisch: Benzol, Chemotherapeutika
- Sideroblastische Anämie: Osteomyelofibrose (OMF), Myelodysplastisches Syndrom (MDS)
- Knochenmarksverdrängung durch Tumor
DD Hämolytische Anämie:
Genetisch bedingt:
- Hämoglobinopathien
- Sichelzellanämie
- Thallassämie
- Membrandefekte
- Kugelzellanämie.
- Enzymdefekte:
- Störungen der Glycolyse/Gluconeogenese:
- Störungen des GSH-Reduktions-Systems:
- HMP-Weg:
- Glutathion-Stoffwechsel:
- Glutamat--Cystein-Ligase-Defizienz
- Glutathion-Synthase-Defizienz
- Glutathion-Peroxidase-Defizienz
- sekundär durch Selen-Mangel.
- Glutathion-disulfid-Reduktase-Defizienz
- sekundär durch Riboflavin-Mangel
- Störungen der GPI-Anker-Biosynthese: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie
Nicht-hereditäre hämolytische Anämien, z.B.
- Mechanisch: Vaskulopathie (HUS-Syndrom z.B. durch EHEC, HELLP-Syndrom), künstliche Herzklappe.
- Infektiös: Malaria.
- Immunopathisch: Blutgruppen- oder Rhesusfaktor-Inkompatibilität, Morbus hämolyticus neonatorum.
- Toxisch: Blei-Vergiftung.
TherapieBearbeiten
KomplikationenBearbeiten
PrognoseBearbeiten
GeschichteBearbeiten
LiteraturBearbeiten
PMID 10515893 PMID 2294991 PMID 8634459 PMID 5058793 PMID 4152527 PMID 4852017
WeblinksBearbeiten
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