Biochemie und Pathobiochemie: Glutamat--Cystein-Ligase-Defizienz

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Definition

Die Glutamat--Cystein-Ligase-Defizienz führt zur hämolytischen Anämie durch Beeinträchtigung der Glutathion-Biosynthese bzw. des γ-Glutamyl-Zyklus.

Epidemiologie

Sehr selten.

Ätiologie

Ursächlich sind autosomal-rezessiv erbliche Mutationen im Gen GCLC (6p12), das für die Glutamat--Cystein-Ligase (γ-Glutamylcystein-Synthetase) kodiert.

Pathogenese

Reduziertes Glutathion (GSH) bewahrt Erythrozyten mit seiner Sulfhydryl-Gruppe vor der Oxidation wichtiger Zellproteine, in dem es sich selbst für Oxidationsprozesse zur Verfügung stellt. Nach der Oxidation zu Glutathion-Disulfid (GSSG) wird es von der Glutathion-disulfid-Reduktase unter Verbrauch von NADPH/H⁺ wieder zu GSH reduziert. NADPH/H⁺ wird überwiegend im HMP-Weg regeneriert.

Störungen der Glutathion-Biosynthese und -regeneration sowie der NADPH/H⁺-Regeneration im HMP-Weg führen zu Oxidationsschäden im Erythrozyten und dadurch zur Hämolyse bzw. hämolytischen Anämie.

Die Glutamat--Cystein-Ligase katalysiert den ersten Schritt der Glutathion-Biosynthese, die ATP-abhängige Verknüpfung von Cystein mit Glutamat zum L-γ-Glutamylcystein. Die Enzymdefizienz führt zum Glutathion-Mangel.

Pathologie

• RES: Siderose
• Knochenmark: Reaktiv hyperplastisch

Klinik

Hämolytische Anämie:

• Blässe, Schwäche, Leistungsminderung, Ikterus
• Evtl. Bilirubinurie (dunkler Urin)
• Gallensteine (Bilirubin-Steine)

Evtl. Late-onset spinozerebelläre Degeneration.

Diagnostik

• Anamnese
• Körperliche Untersuchung
• Labor:
  • Serum: Hb, Hkt und freies Haptoglobin erniedrigt. LDH, Retikulozytenzahl, (indirektes) Bilirubin erhöht.
  • Urin: Bilirubinurie
• Nachweis des Enzym-Mangels/Gendiagnostik.

Differentialdiagnosen

DD Nicht-hämolytische Anämien:

• Eisen-Mangel
• Cobalamin-Mangel (Vitamin B12)
• Folsäure-Mangel
• Pyridoxalphosphat-Mangel (Vitamin B6)
• Anämie bei chron. Erkrankung
• Renale Anämie (EPO-Mangel)
• Aplastische Anämie, z.B. toxisch: Benzol, Chemotherapeutika
• Sideroblastische Anämie: Osteomyelofibrose (OMF), Myelodysplastisches Syndrom (MDS)
• Knochenmarksverdrängung durch Tumor

DD Hämolytische Anämie:

Genetisch bedingt:

• Hämoglobinopathien
  • Sichelzellanämie
  • Thallassämie
• Membrandefekte
  • Kugelzellanämie.
• Enzymdefekte:
  • Störungen der Glycolyse/Gluconeogenese:
    • Hexokinase I-Defizienz
    • Glucose-6-phosphat-Isomerase-Defizienz
    • Glykogenspeicherkrankheit XII
    • Phosphoglycerat-Kinase 1-Defizienz
    • Enolase 1-Defizienz
    • Pyruvat-Kinase-Defizienz.
    • Bisphosphoglycerat-Mutase-Defizienz
  • Störungen des GSH-Reduktions-Systems:
    • HMP-Weg:
      • Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel
    • Glutathion-Stoffwechsel:
      • Glutamat--Cystein-Ligase-Defizienz
      • Glutathion-Synthase-Defizienz
      • Glutathion-Peroxidase-Defizienz
        • sekundär durch Selen-Mangel.
      • Glutathion-disulfid-Reduktase-Defizienz
        • sekundär durch Riboflavin-Mangel
  • Störungen der GPI-Anker-Biosynthese: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

Nicht-hereditäre hämolytische Anämien, z.B.

• Mechanisch: Vaskulopathie (HUS-Syndrom z.B. durch EHEC, HELLP-Syndrom), künstliche Herzklappe.
• Infektiös: Malaria.
• Immunopathisch: Blutgruppen- oder Rhesusfaktor-Inkompatibilität, Morbus hämolyticus neonatorum.
• Toxisch: Blei-Vergiftung.

Literatur

PMID 10515893 PMID 2294991 PMID 8634459 PMID 5058793 PMID 4152527 PMID 4852017

Weblinks

• OMIM - gamma-glutamylcysteine synthetase deficiency

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