Biochemie und Pathobiochemie: Hexosemonophosphatweg

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Allgemeines

Der Hexosemonophosphatweg (HMP-Weg, Pentosephosphatweg, Pentosephosphat-Shunt) ist ein Nebenweg der Glycolyse. Er dient der Reduktion von NADPH + H⁺ für Reduktionsvorgänge und der Biosynthese von Ribose-5-phosphat für die Nukleotid- resp. Purin- und Pyrimidin-Biosynthese einschl. Purin-Salvage.

1. Teil: Oxidation und Decarboxylierung von α-D-Glucose-6-phosphat zu Ribulose-5-phosphat

All.

⇓

Subst.

( ⇑ )

Co.

Enzym

EC

EG

Erkr.

α-D-Glucose-6-phosphat

6-Phospho- gluconat

Glucose-6-phosphat- Isomerase (GPI)

5.3.1.9

Iso

Glucose-6-phosphat-Isomerase-Defizienz

β-D-Glucose-6-phosphat

NADP⁺

NADPH/H⁺

Glucose-6-phosphat- 1-Dehydrogenase (G6PD)

1.1.1.49

Ox

Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel

6-Phosphogluconolacton

H₂O

6-Phosphogluconolactonase

3.1.1.31

Hyd

6-Phosphogluconat

NADP⁺

NADPH/H⁺

6-Phosphogluconat- Dehydrogenase

1.1.1.44

Ox

6-Phosphogluconat-Dehydrogenase-Defizienz

[3-Keto-6-phosphogluconat]

CO₂

Ribulose-5-phosphat

2. Teil: Aus Ribulose-5-phosphat wird Fructose-6-phosphat und Glycerinaldehyd-3-phosphat

Substrat 1

⇓ ⇑

Substrat 2

Co.

Enzym(e)

EC

EG

Erkr.

Ribulose-5-phosphat

[Endiolform]

1.

2.

1) Ribulose- phosphat-3-Epimerase

2) Ribose-5- phosphat-Isomerase

1) 5.1.3.1

2) 5.3.1.6

Iso

2) Ribose-5-phosphat-Isomerase-Defizienz

Xylulose-5-phosphat

+

D-Ribose-5-phosphat

Thiamin- P₂

Transketolase

2.2.1.1

Tr

Wernicke-Korsakoff-Syndrom

D-Glycerin-aldehyd-3-phosphat

+

Sedoheptulose-7-phosphat

Transaldolase

2.2.1.2

Tr

Transaldolase-Defizienz

β-D-Fructose-6-phosphat

+

Erythrose-4-phosphat

----

Xylulose- 5-Phosphat

+

Thiamin- P₂

Transketolase

2.2.1.1

Tr

Wernicke-Korsakoff-Syndrom

D-Glycerin-aldehyd-3-phosphat

+

β-D-Fructose-6-phosphat

Die Reaktionen im Detail

Der Hexosemonophosphatweg (HMP-Weg, Pentosephosphatweg) ist ein Nebenweg der Glycolyse und wie diese im Zytosol lokalisiert.

Phase 1 (Oxidative, nicht-reversible Phase):

Zuerst wird α-D-Glucose-6-phosphat zu β-D-Glucose-6-phosphat isomerisiert.
Die Glucose-6-phosphat-1-Dehydrogenase katalysiert danach die Oxidation am C₁-Atom. Dabei wird ein NADPH/H⁺ gewonnen und es entsteht 6-Phosphogluconolacton.
Durch Wasseraufnahme wird daraus unter Ringöffnung 6-Phosphogluconat.
6-Phosphogluconat kann nun ein weiteres Mal unter NADPH/H⁺-Gewinn oxidiert werden. Dabei entsteht ein instabiles Zwischenprodukt, das spontan zu Ribulose-5-phosphat decarboxyliert.

In der Summe wird also eine (Phospho-)Hexose zweimal oxidiert und zur (Phospho-)Pentose decarboxyliert.

Phase 2 (Nicht-oxidative, reversible Phase):

Ribulose-5-phosphat wird sowohl zu Xylulose-5-phosphat als auch zu Ribose-5-phosphat isomerisiert.
Beide Produkte können von der Transketolase zu D-Glycerinaldehyd-3-phosphat und Sedoheptulose-7-phosphat umgesetzt werden.
Diese wiederum können mit Hilfe der Transaldolase zu β-D-Fructose-6-phosphat und Erythrose-4-phosphat reagieren.
In einem weiteren Schritt kann Erythrose-4-phosphat unter Einfluss der Transketolase noch einmal mit Xylulose-5-phosphat (s.o.) in D-Glycerinaldehyd-3-phosphat und β-D-Fructose-6-phosphat umgewandelt werden, die beiden Endprodukte dieses Weges.

Im Endeffekt werden im HMP-Weg jeweils drei Glucosephosphat-Moleküle (3 C₆-Körper = 18 C-Atome) decarboxyliert (es bleiben 18 - 3 = 15 C-Atome) und diese dann zu zwei Fructose-6-phosphat (2 C₆-Körper = 12 C-Atome) und einem Glycerinaldehyd-3-phosphat (1 C₃-Körper) umgesetzt.

Glycerinaldehyd-3-phosphat und Fructose-6-phosphat können wieder in die Glycolyse eingeschleust werden oder über die Gluconeogenese zu α-D-Glucose-6-phosphat umgesetzt werden. Durch letzteres entsteht ein Kreislauf, über den Glucose netto vollständig decarboxyliert werden kann. Pro Glucose-Molekül werden dabei 12 NADPH/H⁺ gewonnen.

Bedeutung des Hexosemonophosphatweges

Generierung von NADPH/H⁺ im 1. Teil:
- für NADPH-abhängige Biosynthesen wie z.B. Fettsäuren und Cholesterin.
- Insbesondere in den Erythrozyten wird das NADPH benötigt, um die Glutathionreduktase zu regenerieren. Dieses Enzym reduziert Glutathion, ein Tripeptid aus Glutamat, Glycin und Cystein, welches mit seiner reduzierten Sulfhydrylgruppe (SH-Gruppe von Cystein) Hämoglobin u. a. Proteine vor der Oxidation schützt.

Generierung von Pentosen wie D-Ribose-5-phosphat z. B. für die Nucleotid- und Nucleinsäuresynthese. Dafür kann der 2. Teil des Hexosephosphatweges von D-Glycerinaldehyd-3-phosphat und D-Fructose-6-phosphat ausgehend auch einfach rückwärts ablaufen, wenn z.B. Pentosen, aber kein NADPH/H⁺ benötigt wird.

Regulation

Der 1. Teil des HMP-Weges wird reguliert durch das Angebot an NADP⁺ (Aktivierung) und NADPH/H⁺ (Hemmung). Das Schrittmacherenzym ist dabei die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase. Die Reaktionen des 2. Teils sind reversibel und laufen entsprechend dem Angebot an Substraten von unten (aus der Glycolyse/Gluconeogenese) oder oben (aus dem oxidativen Teil) ab und in dem Maße, wie Ribose-5-phosphat aus dem Gleichgewicht entfernt wird bzw. in die Nucleotid-Biosynthese abfließt.

Pathobiochemie

Der G6PD-Mangel führt bei oxidativem Stress mit H₂O₂-Bildung (Infektionen, Medikamente wie ASS, Sulfonamide, Malariamittel, Lebensmittel wie Saubohnen/Favabohnen) zur oxidativen Schädigung des Erythrozyten und zu hämolytischen Krisen (Favismus).

Weblinks

KEGG: Pentose phosphate pathway - Homo sapiens (human)
The chemical logic behind... the Pentose-phosphate Pathway. By Prof. Doutor Pedro Silva.

Allgemeine Hintergrundfarbe für Substrate	Hintergrundfarbe Reaktionspfeile	„Schlüsselenzyme“
Energiereiche Phosphate Reduktionsäquivalente	CO₂ / HCO₃⁻ C1-Reste Stickstoff

Abk.: Tr.: Transkriptionelle Regulation, Tl.: Regulation der Translation, Lok.: Regulation über die Enzymlokalisation, Kov.: Regulation durch kovalente Modifikation, All.: Allosterische Regulation, Koop.: Kooperativer Effekt, Co.: Cofaktoren, EC: Enzymklassifikation, EG: Enzymgruppe (Oxidoreductase, Transferase, Hydrolase, Lyase, Isomerase, Ligase), Erkr.: Assoziierte Erkrankungen.

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