Biochemie und Pathobiochemie: Cholesterinbiosynthese



AllgemeinesBearbeiten

Cholesterin findet sich in Zellmembranen. Im Intermediärstoffwechsel ist es der Rohstoff für die Biosynthese von Steroidhormonen und Gallensäuren. Vom Cholesterin-Biosyntheseweg zweigen auch die Synthesewege von Ubichinon (Coenzym Q), Dolichol-Phosphat und Cholecalciferol (Vitamin D-Hormon) ab.

Biosynthese von „aktivem Isopren“ aus Acetyl-CoABearbeiten

Tr. Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
  Acetyl-CoA
Acetyl-CoA

CoA-SH

  Acetyl-CoA

CoA-SH

Acetyl-CoA C-Acetyltransferase Mitochondrium 2.3.1.9 Tr α-Methylaceto- acetacidurie
  Acetoacetyl-CoA
+ SRE-1 H2O, Acetyl-CoA

CoA-SH

  HMG-CoA-Synthase Mitochondrium 2.3.3.10 Tr HMGCS2-Def.
  β-Hydroxy-β-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA)
+ SRE-1 2 NADPH/H+

CoA-SH, 2 NADP+

  HMG-CoA-Reduktase Zytosol 1.1.1.34 Ox
  Mevalonat
ATP

ADP

  Mevalonat-Kinase

Peroxisom

2.7.1.36 Tr Hyper-IgD-S., Mevalon- acidurie
  5-Phosphomevalonat
ATP

ADP

  Phosphomevalonatkinase Peroxisom 2.7.4.2 Tr
  5-Pyrophosphomevalonat
ATP

ADP

  Pyrophosphomevalonat- Decarboxylase Peroxisom 4.1.1.33 Ly
  [3-Phospho- 5-Pyrophosphomevalonat]


CO2, Pi

 
  3-Isopentenyl-pyrophosphat
  FMN / FAD; Mg / Mn / Ca 3-Isopentenyl- pyrophosphat-Isomerase 5.3.3.2 Iso
  Dimethylallyl-pyrophosphat

Der erste Schritt, die Bildung von Acetoacetyl-CoA aus 2 Acetyl-CoA entspricht der Umkehrung des letzten Schritts der β-Oxidation.

Terpenoid-BiosyntheseBearbeiten

Terpenoid-Biosynthese durch Zusammenbau von 3 Isopreneinheiten zum Farnesylpyrophosphat. Kopf-Kopf-Kondensation von 2 Farnesylpyrophosphaten zum Squalen:

Tr. Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
  Dimethylallyl-pyrophosphat
+ SRE-1 Isopentenyl-PP

PPi

  Dimethylallyl-transtransferase 2.5.1.1 Tr
+ SRE-1 Geranyltranstransferase 2.5.1.10 Tr
  Geranylpyrophosphat
+ SRE-1 Isopentenyl-PP

PPi

  Dimethylallyl- transtransferase 2.5.1.1 Tr
+ SRE-1 Geranyltranstransferase 2.5.1.10 Tr
  Farnesyl-pyrophosphat

2 x


PPi

  Mg / Mn Squalen-Synthase 2.5.1.21 Tr
 

Praesqualenpyrophosphat

2 NADPH/H+

PPi, 2 NADP+

 
  Squalen

Ringschluß und Modifikation der Ringe und SeitenkettenBearbeiten

Ringschluß von Squalen zum Viererring-System und Modifikation der Ringe und Seitenkette zum Cholesterin:

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
  Squalen
AH2, O2

A, H2O

  FAD Squalen-Monooxygenase 1.14.99.7 Ox
  (S)-Squalen-2,3-Epoxid
  Lanosterol-Synthase 5.4.99.7 Iso
  Lanosterol
3 O2, 3 NADPH/H+

Formiat, 4 H2O, 3 NADP+

  Häm-Thiolat Sterol-14-Demethylase 1.14.13.70 Ox
  4,4-Dimethyl-5α-cholesta-8,14,24-trien-3β-ol
NADPH/H+

NADP+

  δ-14-Sterol-Reduktase 1.3.1.70 Ox HEM-Skelett- dyplasie
  14-Demethyllanosterol
3 O2, 3 NADPH/H+

4 H2O, 3 NADP+

  Methylsterol- Monooxygenase 1.14.13.72 Ox
  4α-Methylzymosterol-4-carboxylat
NADP+

CO2, NADPH/H+

  Sterol-4-α-carboxylat- 3-Dehydrogenase (decarboxylierend) 1.1.1.170 Ox CHILD-Syndrom
  3-Keto-4-methylzymosterol
NADPH/H+

NADP+

  3-Keto-Steroid-Reduktase 1.1.1.270 Ox
  4α-Methylzymosterol
? [H]

? [CH3]

  multi-step reaction
  Zymosterol
  Cholestenol-δ-Isomerase * 5.3.3.5 Iso Conradi-Hunermann-Happle-S.
  5α-Cholesta-7,24-dien-3β-ol
NADPH/H+

NADP+

  NADPH/H+

NADP+

δ-24-Sterol-Reduktase * 1.3.1.- Ox Desmosterolosis
  Lathosterol
O2, NADH/H+

2 H2O, NADP+

  Lathosterol-5-Desaturase 1.14.21.6 Ox Lathosterolosis
  7-Dehydrocholesterol
NADH/H+

NAD+

  7-Dehydrocholesterol- Reduktase 1.3.1.21 Ox Smith-Lemli-Opitz-S. (SLOS)
  Cholesterol (Cholesterin)
 
Nomenklatur der C-Atome im Cholesteringerüst.

* Umgekehrte Reihenfolge möglich. Zwischenprodukt ist dann nicht 5α-Cholesta-7,24-dien-3β-ol, sondern Zymostenol.

Squalen wird zuerst in das reaktionsfreudige Squalen-Epoxid umgewandelt. Danach erfolgt der Zusammenschluß der 4 Ringe, die das Steroid-Gerüst bilden. Vom entstandenen Lanosterol bis zum fertigen Cholesterinmolekül folgen nun diverse Modifikationen:

  • Sukzessive Beseitigung von 3 Methylgruppen (zwei in Position 4 und eine in Position 14)
  • Verlagerung der Doppelbindung von Position 8 nach Position 5 über mehrere Zwischenschritte
  • Auflösung der Doppelbindung in der Seitenkette

Das Steran-(Gonan-)Ringgerüst ist aus vier homozyklischen Kohlenstoffringen zusammengesetzt und besteht aus 17 C-Atomen. Mit der Seitenkette sind es 26 C-Atome.

Stoff- und EnergiebilanzBearbeiten

Zur Synthese eines Cholesterinmoleküls werden sechs HMG-CoA bzw. 18 Acetyl-CoA benötigt. Außerdem kostet die Synthese eine Menge Energie, nämlich 25 Reduktionsäquivalente (überwiegend NADPH/H+) und 18 ATP.

Für die Bildung eines Cholesterin-Moleküls müssen daher netto ca. 10 bis 11 Glucose-Moleküle abgebaut werden: 9 für die Bildung von 18 Acetyl-CoA (dabei werden bereits die benötigten 18 ATP gebildet) und mind. 2 Glucose-Moleküle für die NADPH/H+-Produktion im HMP-Weg (alternativ kann NADPH/H+ im Citrat-Malat-Pyruvat-Zyklus aus NADH/H+ erzeugt werden). Etwas positiver wird die Bilanz, wenn man noch die 18 NADH/H+ (entspr. 45 ATP oder dem vollständigen Abbau von 1,4 Glucose-Molekülen) gegenrechnet, die bei der dehydrierenden Decarboxylierung der 9 Glucose-Moleküle gewonnen werden.

Biologische BedeutungBearbeiten

Cholesterin wird in Zellmembranen eingebaut und ist der Rohstoff für die Biosynthese der Steroidhormone wie Aldosteron, Cortisol und Sexualsteroide. Das Cholesterinvorläufermolekül 7-Dehydrocholesterol dient auch der Biosynthese von Vitamin D-Hormon. Im Blut wird Cholesterin v.a. als Cholesterinester in low density lipoproteins (LDL) transportiert. LDL transportiert Cholesterin vorwiegend von der Leber in die Peripherie, während high density lipoproteins (HDL) Cholesterin in die Gegenrichtung transportieren.

RegulationBearbeiten

Die Cholesterinsynthese erfolgt bedarfsorientiert und in Abhängigkeit vom Angebot in der Nahrung, reguliert durch das Sterolregulationselement 1 (SRE-1). Daraus ergibt sich, dass sich der Cholesterinspiegel über diätetische Maßnahmen nur gering beeinflussen lässt. Die Elimination erfolgt durch die Umwandlung in Gallensäuren.

Verbindungen zu anderen StoffwechselwegenBearbeiten

PathobiochemieBearbeiten

Ein hohes LDL in Kombination mit einem niedrigen HDL fördert die Atherosklerose der Gefäße. Ein genetischer Defekt des LDL-Rezeptors führt zum Krankheitsbild der familiären Hypercholesterinämie (OMIM), bei der es frühzeitig zu einer schweren Atherosklerose kommt.

PathologieBearbeiten

Histologisch finden sich in Atheroskleroseplaques neben lipidbeladenen Makrophagen (Schaumzellen) häufig typische spaltförmige Cholesterin-Lücken (cholesterol clefts, cholesterol imprints), die dadurch entstehen, dass die Cholesterinkristalle bei der Vorbehandlung ausgewaschen werden.

PharmakologieBearbeiten

Die HMG-CoA-Reduktase ist das pharmakologische Target der Statine (CSE-Hemmer), die bei Hypercholesterinämie und zur Progressionsverzögerung der Atherosklerose eingesetzt werden. Von der Cholesterin-Synthese zweigt auch auf Höhe des Zymosterols die Ergosterol-Synthese der Pilze ab. Daher können mit Cholesterinsynthese-Hemmstoffen, die vor dieser Abzweigung ansetzen, auch Pilzinfektionen behandelt werden. Beispiele für derartige Antimykotika sind Amorolfin, Naftifin und Terbinafin, die die Squalen-Monooxygenase (EC 1.14.99.7) hemmen und Azol-Antimykotika wie z.B. Clotrimazol, die die Sterol-14-Demethylase (EC 1.14.13.70) inhibieren.

WeblinksBearbeiten




Allgemeine Hintergrundfarbe für Substrate Hintergrundfarbe Reaktionspfeile „Schlüsselenzyme“
Energiereiche Phosphate Reduktionsäquivalente CO2 / HCO3 C1-Reste Stickstoff

Abk.: Tr.: Transkriptionelle Regulation, Tl.: Regulation der Translation, Lok.: Regulation über die Enzymlokalisation, Kov.: Regulation durch kovalente Modifikation, All.: Allosterische Regulation, Koop.: Kooperativer Effekt, Co.: Cofaktoren, EC: Enzymklassifikation, EG: Enzymgruppe (Oxidoreductase, Transferase, Hydrolase, Lyase, Isomerase, Ligase), Erkr.: Assoziierte Erkrankungen.



 

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