Biochemie und Pathobiochemie: Gallensäuren-Stoffwechsel



Allgemeines

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Zu den Gallensäuren gehören die Cholsäure, die Taurocholsäure, die Glycocholsäure, die Chenodesoxycholsäure und die Desoxycholsäure. Sie werden aus Cholesterin gebildet. Im Darm helfen sie bei der Fettverdauung und -resorption.

Biosynthese von 7α-Hydroxycholest-4-en-3-on, dem Startpunkt der Gallensäuren-Biosynthese

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Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
  Cholesterol-Ester
H2O

Fettsäure

1.  2. CoA-SH

Acyl-CoA

1) Sterol-Esterase 3.1.1.13 Hyd Wolman-Krankheit
2) Sterol-O-Acyltransferase 2.3.1.26 Tr
  Cholesterol (Cholesterin)
O2, NADPH/H+

H2O, NADP+

  Häm- Thiolat Cholesterol-7α- Monooxygenase 1.14.13.17 Ox
  7α-Hydroxy-cholesterol
NADP+

NADPH/H+

  Cholest-5-en-3β,7α-diol - 3β-Dehydrogenase 1.1.1.181 Ox
  7α-Hydroxy-cholest-4-en-3-on

Ab dem 7α-Hydroxycholest-4-en-3-on verzweigt sich die Gallensäurenbiosynthese in zwei längere Wege, die sich grob betrachtet nur in der ersten Reaktion - einer zusätzlichen Hydroxylierung in der 12α-Position - unterscheiden. Der erste Weg führt zum Glycocholat, Taurocholat und Cholat. Der zweite zum Chenodeoxyglycocholat und Chenodeoxycholat.

Biosynthese von Choloyl-CoA

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Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
  7α-Hydroxy-cholest-4-en-3-on
O2, NADPH/H+

H2O, NADP+

  Oxidoreduktase 1.14.13.- Ox
  7α,12α-Dihydroxy-cholest-4-en-3-on
NADPH/H+

NADP+

  3-oxo-5β-steroid-4-Dehydrogenase 1.3.99.6 Ox
  7α,12α-Dihydroxy-5β-cholestan-3-on
NADH/H+

NAD+

  Cholest-5-en-3β,7α-diol-3β-Dehydrogenase 1.1.1.50 Ox
  3α,7α,12α-Trihydroxy-5β-cholestan
O2, NADPH/H+

H2O, NADP+

  Häm- Thiolat Cholestantriol-26-Monooxygenase 1.14.13.15 Ox CTX
  3α,7α,12α,26-Tetrahydroxy-5β-cholestan
NAD+

NADH/H+

  Cholestanetetraol- 6-Dehydrogenase 1.1.1.161 Ox
  3α,7α,12α-Trihydroxy-5β-cholestan-26-al
H2O, NAD+

NADH/H+

  3α,7α,12α-Trihydroxycholestan-26-al-26-Oxidoreductase 1.2.1.40 Ox
  3α,7α,12α-Trihydroxy-5β-cholestan-26-oat
CoA-SH, ATP

AMP, PPi

  Mg Cholat--CoA-Ligase 6.2.1.7 Lig
  3α,7α,12α-Trihydroxy-5β-cholestanoyl-CoA
FAD

FADH2

  Oxidoreduktase (Acyl-Coenzym A-Dehydrogenase-Familie) 1.3.99.- Ox
  3α,7α,12α-Trihydroxy-5β-cholest-24-enoyl-CoA
H2O


  Hydro-lyase 4.2.1.- Ly
  3α,7α,12α,24-Tetrahydroxy-5β-cholestanoyl-CoA
NAD+

NADH/H+

  Oxidoreduktase 1.1.1.- Ox
 

3α,7α,12α-Trihydroxy-5β-24-oxo-cholestanoyl-CoA

CoA-SH

Propionyl-CoA

  Propanoyl-CoA C-Acyltransferase 2.3.1.176 Tr Zellweger- Syn.
  Choloyl-CoA
AMP, PPi

CoA-SH, ATP

  AMP, PPi

ATP, CoA-SH

Mg Cholat--CoA-Ligase 6.2.1.7 Lig
  Cholat
?

?

 
  Deoxycholat

Aus Choloyl-CoA werden Taurocholat und Glycocholat

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Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
  Choloyl-CoA
  Taurin

CoA-SH

  Gallensäure-CoA:Aminosäure-N-Acyltransferase 2.3.1.65 Tr Familiäre Hypercholanämie
  Taurocholat
Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
  Choloyl-CoA
  Glycin

CoA-SH

  Gallensäure-CoA:Aminosäure-N-Acyltransferase 2.3.1.65 Tr Familiäre Hypercholanämie
  Glycocholat

Zusammenfassung: Zuerst wird das Vierer-Ring-System Cholesterin mit insgesamt drei Hydroxyl-Gruppen versehen und die Doppelbindung wird entfernt. Danach wird das Ende der Seitenkette oxidiert, klassisch vom Alkan- zum Alkohol-, über einen Aldehyd- zum Carbonsäure-Rest. Die gebildete Carboxyl-Gruppe kann nun unter ATP-Verbrauch mit Coenzym A aktiviert werden. Nun wird die Seitenkette um drei C-Atome (inklusive der Methyl-Gruppe) gekürzt nach dem Muster der β-Oxidation. Die Seitenkette des entstandenen Choloyl-CoA wird nun mit Taurin (Taurocholat) oder Glycin (Glycocholat) über eine Säureamid-Bindung verbunden oder das Coenzym A wird einfach abgespalten (die Auflösung der energiereichen Thioester-Bindung wird zur Bildung eines ATPs genutzt) und es entsteht Cholat.

Biosynthese von Chenodeoxyglycocholat

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Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
  7α-Hydroxy-cholest-4-en-3-on
NADPH/H+

NADP+

  3-oxo-5β-steroid- 4-Dehydrogenase 1.3.99.6 Ox
  7α-Hydroxy-5β-cholestan-3-on
NADH/H+

NAD+

  Cholest-5-en-3β,7α-diol-3β-Dehydrogenase 1.1.1.50 Ox
  3α,7α-Dihydroxy-5β-cholestan
O2, NADPH/H+

H2O, NADP+

  Häm- Thiolat Cholestantriol-26-Monooxygenase 1.14.13.15 Ox CTX
  3α,7α,26-Trihydroxy-5β-cholestan
NAD+

NADH/H+

  Zn / Fe Alkohol-Dehydrogenase (NAD+) 1.1.1.1 Ox
  3α,7α-Dihydroxy-5β-cholestan-26-al
H2O, NAD+

NADH/H+

  Aldehyddehydrogenase (NAD+) 1.2.1.3 Ox Alk.int., SLS
  3α,7α-Dihydroxy-5β-cholestan-26-oat
CoA-SH, ATP

AMP, PPi

  Mg Cholat--CoA-Ligase 6.2.1.7 Lig
  3α,7α-Dihydroxy-5β-cholestanoyl-CoA
FAD

FADH2

  Oxidoreduktase (Acyl-Coenzym A-Dehydrogenase-Familie) 1.3.99.- Ox
  3α,7α-Dihydroxy-5β-cholest-24-enoyl-CoA
H2O


  Hydro-lyase 4.2.1.- Ly
  3α,7α,24-Trihydroxy-5β-cholestanoyl-CoA
NAD+

NADH/H+

  Oxidoreduktase 1.1.1.- Ox
  3α,7α-Dihydroxy-5β-24-oxocholestan-oyl-CoA
CoA-SH

Propionyl-CoA

  Acetyl-CoA-C-Acyltransferase (β-Ketothiolase) 2.3.1.16 Tr TFP-Def.
  Chenodeoxycholoyl-CoA
AMP, PPi

CoA-SH, ATP

  Mg Cholat--CoA-Ligase 6.2.1.7 Lig
  Chenodeoxycholat
?

?

 
  Lithocholat

Eine Abkürzung: Vom 3α,7α-Dihydroxy-5β-cholestanoyl-CoA direkt zum Chenodeoxycholoyl-CoA

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Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
  3α,7α-Dihydroxy-5β-cholestanoyl-CoA
CoA-SH

Propionyl-CoA

  Acetyl-CoA-C-Acyltransferase (β-Ketothiolase) 2.3.1.16 Tr TFP-Def.
  Chenodeoxycholoyl-CoA

Aus Chenodeoxycholoyl-CoA wird Chenodeoxyglycocholat

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Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
  Chenodeoxy-choloyl-CoA
  Glycin

CoA-SH

  Gallensäure-CoA:Aminosäure-N-Acyltransferase 2.3.1.65 Tr Familiäre Hypercholanämie
  Chenodeoxy-glycocholat

Die Biosynthese von Chenodeoxyglycocholat verhält sich analog zur Biosynthese von Glycocholat (s.o.), es fehlt nur die anfängliche Hydroxylierung in der 12α-Position.

Aufgaben der Gallensäuren

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Gallensäuren werden in der Leber gebildet und aus dem Pfortaderkreislauf resorbiert. In die Galle gelangen sie durch aktive Sekretion.

Als Emulgatoren unterstützen die amphiphilen Gallensäuren im Darm die Fettverdauung durch Lösung der Fette im wässrigen Milieu. Dadurch erhöht sich die Angriffsfläche für die Lipasen. Im Ileum werden 98 % der Gallensalze zurückresorbiert (enterohepatischer Kreislauf). Von einer funktionierenden Fettresorption hängt auch die Resorption der fettlöslichen Vitamine A, E, D, K (Merke: EDEKA) ab.

In der Galle wirken die Gallensäuren ebenfalls als Lösungsvermittler und zwar für das lipophile Cholesterin. Zusammen mit Phospholipiden wirken sie dort der Entstehung von (Cholesterin-)Gallensteinen entgegen.

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