Biochemie und Pathobiochemie: Glutathion-disulfid-Reduktase-Defizienz

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Definition

Die Glutathion-disulfid-Reduktase-Defizienz verhindert die Regeneration von (reduziertem) GSH und führt bei oxidativem Stress zur Hämolyse.

Epidemiologie

Selten.

Ätiologie

Ursächlich sind Mutationen im Gen GSR (8p21.1), das für die Glutathion-disulfid-Reduktase kodiert.

Pathogenese

Reduziertes Glutathion (GSH) bewahrt Erythrozyten mit seiner Sulfhydryl-Gruppe vor der Oxidation wichtiger Zellproteine, in dem es sich selbst für Oxidationsprozesse zur Verfügung stellt. Nach der Oxidation zu Glutathion-Disulfid (GSSG) wird es von der Glutathion-disulfid-Reduktase unter Verbrauch von NADPH/H⁺ wieder zu GSH reduziert. NADPH/H⁺ wird überwiegend im HMP-Weg regeneriert.

Störungen der Glutathion-Biosynthese und -regeneration sowie der NADPH/H⁺-Regeneration im HMP-Weg führen zu Oxidationsschäden im Erythrozyten und dadurch zur Hämolyse bzw. hämolytischen Anämie.

Die Glutathion-disulfid-Reduktase beim Gesunden reduziert Glutathion-Disulfid (GSSG) FAD-abhängig wieder zu Glutathion (GSH), so dass es für die nächste Oxidation zur Verfügung steht.

Pathologie

• RES: Siderose
• Knochenmark: Reaktiv hyperplastisch

Klinik

Hämolytische Anämie („Favismus“):

• Blässe, Schwäche, Leistungsminderung, Ikterus
• Evtl. Bilirubinurie (dunkler Urin)
• Gallensteine (Bilirubin-Steine)

Katarakt

Diagnostik

• Anamnese
• Körperliche Untersuchung
• Labor:
  • Serum: Hb, Hkt und freies Haptoglobin erniedrigt. LDH, Retikulozytenzahl, (indirektes) Bilirubin erhöht.
  • Urin: Bilirubinurie
• Nachweis des Enzym-Mangels/Gendiagnostik.

Differentialdiagnosen

DD Hämolytische Anämie:

Alimentär: Riboflavin- resp. Vitamin B2-Mangel (-> alimentäre Glutathion-disulfid-Reduktase-Defizienz)

Hereditär:

• Sichelzellanämie
• Kugelzellanämie.
• Störungen der GPI-Anker-Biosynthese: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie
• Störungen der Glycolyse:
  • Pyruvat-Kinase-Mangel.
• Störungen des GSH-Reduktions-Systems:
  • Hexosemonophosphatweg:
    • Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel
  • Glutathion-Stoffwechsel:
    • Glutamat--Cystein-Ligase-Defizienz
    • Glutathion-Synthase-Defizienz
    • Glutathion-Peroxidase-Defizienz
    • Glutathion-disulfid-Reduktase-Defizienz

Andere hämolytische Anämien, z.B.

• Mechanisch: Vaskulopathie (HUS-Syndrom, HELLP-Syndrom), künstliche Herzklappe.
• Parasitosen: Malaria.
• Immunopathisch: Blutgruppen- oder Rhesusfaktor-Inkompatibilität, Morbus hämolyticus neonatorum.

Therapie

• Ausgleich eines Vitamin B2-Defizits.
• Vermeidung von:
  • Favabohnen.
  • Bestimmte Medikamente: Dapson, Methylenblau, Nitrofurantoin, Phenazopyridin, Primaquin, Rasburicase, Toluidinblau.

Literatur

PMID 20692194 PMID 17185460 PMID 10218442 PMID 8813716 PMID 8634459 PMID 7668297 PMID 8480684

Weblinks

• OMIM - glutathione reductase deficiency

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