Pharmakologie und Toxikologie: Neurologie und Psychiatrie

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Übersicht Dopaminsystem

Das Dopaminsystem spielt in der Genese des Morbus Parkinson und bei Psychosen eine Rolle und bildet den Ansatzpunkt einiger Medikamente, die in diesem Kapitel behandelt werden. Weiterhin wirkt Dopamin als Prolaktin inhibierender Faktor (PIF) laktationshemmend, so dass bestimmte Dopaminagonisten in der Geburtshilfe zum Abstillen genutzt werden können.

Rez.	Signaltransduktion	Wirkung	Agonist	Anw./Rolle	Antagonist	Anw./Rolle
D1-Rezeptorfamilie D1/D5	Gs -> cAMP↑	psychotrop, laktationshemmend, wichtig für EPMS, Übelkeit, Erbrechen	Dopamin, Bromocriptin, Lisurid, Cabergolin (+ 5-HT2B-Ag.), Pergolid (+ 5-HT2B-Ag.), Pramipexol, Ropinirol	Morbus Parkinson, zur Laktations- hemmung	Neuroleptika (bes. D2) Metoclopramid, Domperidon	Psychosen Übelkeit, Erbrechen
D2-Rezeptorfamilie D2/D3/D4	Gi/0 -> cAMP↓ -> Ca2+-Ströme↓, K+-Ströme↑

Parkinsonmedikamente

Medikamentöse Ansatzpunkte:

• Dopaminmangel am D2-Rezeptor
  • -> Verbesserung des Dopaminangebots -> L-Dopa kombiniert mit DOPA-Decarboxylasehemmer
  • -> Förderung der Dopaminfreisetzung -> Amantadin
  • -> Hemmung des Dopamin-Abbaus -> MAO-B-Hemmer, COMT-Hemmer
  • -> Stabilisierung der Dopamin-Plasmaspiegel -> COMT-Hemmer
  • -> Dopaminersatz -> Dopaminrezeptoragonisten
• Überaktivität nachgeschalteter cholinerger Neurone -> Muskarinrezeptorantagonisten (Anticholinergika)

L-Dopa plus Decarboxylasehemmer

L-Dopa

HWZ.: 1,5h

Levo-Dopa ist eine Vorstufe des Dopamins und ist im Ggs. zu Dopamin BHS-gängig. Peripher wird es durch die Monoaminooxidase MAO inaktiviert und durch Decarboxylasen in Dopamin umgewandelt, was zu peripheren UAW führt (aus diesem Grunde wird L-Dopa immer mit einem Decarboxylasehemmer kombiniert). Zentral wird L-Dopa zu Dopamin decarboxyliert und durch die MAO-B und Catechol-O-Methyltransferase COMT abgebaut.

                               COMT-Hemmer
                                ↓-
Intestinum/       L-Dopa  -MAO,COMT-> Inaktivierung     
Peripherie          ↓ 
                  L-Dopa -Decarboxylase-> Dopamin (95%) -> UAW 
                    |          ↑- 
BHS                 |5%       Decarboxylasehemmer
                    ↓
Gehirn            L-Dopa -Decarboxylase-> Dopamin -MAO-B,COMT-> Inaktivierung 
                                                   ↑-     
                                                MAO-B-  
                                                Hemmer

Decarboxylasehemmer

Benserazid und Carbidopa sind nicht BHS-gängig. Sie hemmen in der Peripherie die Umwandlung von L-Dopa zu Dopamin. Vorteile: Dosisreduktion von L-Dopa und geringere periphere UAW. Sie werden nur in Kombination mit L-DOPA eingesetzt.

Levodopa (L-Dopa) plus Benserazid / L-Dopa plus Carbidopa

L-Dopa.

W.: Reduktion von Akinesie > Rigor >> Tremor

Wirkungsverlust nach 2-5 Jahren durch Progredienz der Erkrankung

UAW./Probleme:

• Fluktuationen: On-Off-Phänomene durch Erschöpfung der neuronalen Dopaminreserven (Korrelation mit L-Dopa-Plasmaspiegel)
• Dyskinesien: zunehmend mit der Behandlungsdauer, Auftreten bes. bei Plasmaspitzen (Peak-dose-Dyskinesie), progressive Verkleinerung des therapeutischen Fensters
• Periphere Dopaminwirkung: Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie v.a. bei Therapiebeginn
• Neuropsychiatrische Störungen. Fetotoxisch.

=> Retardierte L-Dopa-Präparate sind zu bevorzugen, unter 65 Jahren erst Dopaminagonisten anwenden.

PK.: El. extrarenal

WW.: MAO-Hemmer, Sympathomimetika -> hypertensive Entgleisung. Antihypertensiva -> Hypotonie. Dopaminantagonisten wie Metoclopramid, Neuroleptika -> Verstärkung der Parkinsonsymptome.

Anw.: Primärer Morbus Parkinson, evtl. bei „Restless-Legs“-Syndrom

KI.: SS + SZ, Glaukom.

MAO-B-Hemmer

Selegilin

Selegilin

W.: Irreversible Hemmung der MAO-B außerhalb der Neurone in den Gliazellen (dopaminerge Neurone enthalten MAO-A).

Anw.: Als Kombinationspartner zu Einsparung von L-Dopa (Mono kaum wirksam)

COMT-Hemmer

Entacapon

Nicht BHS-gängig

W.: Stabilisierung der L-Dopa-Plasmaspiegel

Anw.: Zur Einsparung von L-Dopa, Minderung der On-Off-Phänomene

Dopaminrezeptoragonisten

Cabergolin.

Pramipexol.

Ropinirol.

W.: Agonistisch an den den D₂-Rezeptoren cholinerger striataler Neurone, die den (zugrundegehenden) nigrostriatalen dopaminergen Neuronen nachgeschaltet sind. Hypokinesie > Rigor >> Tremor

UAW.: Halluzinationen (selten), Hypotension, dopaminerg: Übelkeit, Erbrechen. In seltenen Fällen kommt es zu bizzaren Nebenwirkungen wie dem Entstehen einer Spielsucht. Ergotalkaloide können zu Veränderungen der Herzklappen führen. Einige Dopaminagonisten können Schlafattacken auslösen.

Apomorphin

Apomorphin ist ein klassischer Dopamin-Agonist. Die Pharmakokinetik erfordert allerdings spezielle Darreichungsformen, sublinguale und transdermale Applikation ist in der Erprobung. In höherer Dosis wird Apomorphin als Emetikum verwendet.

Bromocriptin

Ergot-Derivat

W.: Agonistisch an D2-Rezeptoren, partiell agonistisch an D1-Rezeptoren, Hemmung der Prolaktionfreisetzung.

HWZ.: 6-8h

Anw.: Morbus Parkinson, Hyperprolaktinämie und Abstillen

Lisurid

Ergot-Derivat

W.: Agonistisch an D2-Rezeptoren, partiell agonistisch an D1-Rezeptoren, Hemmung der Prolaktionfreisetzung.

Anw.: Morbus Parkinson, Hyperprolaktinämie und Abstillen

Cabergolin

Ergot-Derivat

W.: D₂-Agonist, 5-HT_2B-Agonist.

HWZ.: 60h

UAW.: Valvulopathie durch 5-HT_2B-Agonismus.

Pramipexol, Ropinirol

Nicht-Ergot-Derivate

W.: Agonistisch an D2- und D3-Rezeptoren, neuroprotektiv

Amantadin

Amantadin.

W.: Förderung der Dopaminfreisetzung, evt. NMDA-Rezeptor-antagonistisch (?), virustatisch

Anticholinergika

Biperiden.

Wirkstoffe: Biperiden, Metixen, Trihexyphenidyl

W.: Hemmung überaktiver postdopaminerger cholinerger Neurone im Corpus striatum

Tremor > Rigor > Akinesie

UAW.: anticholinerg: Glaukomanfall, Mundtrockenheit (z.T. erwünscht bei Parkinsonbedingter Hypersalivation), Obstipation, Tachykardie usw.

Antidementiva

Medikamentöse Ansatzpunkte:

• ACh-Mangel im Cortex -> Verbesserung des cholinergen Angebots durch Cholinesterasehemmer
• Chronisch erhöhte Glutamataktivität -> Antagonisierung durch NMDA-Rezeptorblocker

Anw.: Haupsächlich bei Alzheimerdemenzen, bisher keine Zulassung für die vaskuläre Demenz (Studienlage zur vaskulären Demenz: bisher liegen nur für Donepezil Wirksamkeitshinweise vor, die auf eine leichte Verbesserung der Kognition hindeuten. Keine klinische Evidenzen für: Galantamin, Memantin, Ginkgo biloba, Nimodipin)

Cholinesterasehemmer

W.: Wirken dem kortikalen Acetylcholin-Mangel entgegen -> Verbesserung der kognitiven Leitung, evtl. auch Verzögerung der Progression

UAW.: Cholinerge Wirkungen wie Bradykardie, Harnverhalt, Diarrhoe, Hypersalivation, erschwertes Dämmerungssehen (Miosis) usw.

Donepezil

W.: Selektive, reversible Hemmung der ACh-Esterase, auch gering periphere Wirkung

UAW.: hepatotoxisch

Appl.: sehr lange HWZ -> Gabe p.o. 1x/die

Rivastigmin

W.: Relativ selektive, pseudoirreversible Hemmung der ACh-Esterase, Hemmung der Butyrylcholinesterase, ZNS-selektiv (geringe periphere UAW)

Appl.: Lange HWZ -> Gabe p.o. 2x/die

Galantamin

Galantamin.

W.: Reversible Hemmung der ACh-Esterase, allosterische Modulation der N-Cholinozeptoren

NMDA-Rezeptorblocker

Memantin

W.: Nicht-kompetitive Hemmung von NMDA-Rezeptoren (Glutamat-gesteuerte Ca²⁺-Kanäle, deren Wirkung durch Glutamat-gesteuerte Na²⁺-Kanäle (AMPA) verstärkt werden kann.) -> Verbesserung der kognitiven Leistung

UAW.: selten: Halluzinationen, Müdigkeit, Kopfschmerzen

Antiepileptika

Monotherapie wird angestrebt, Therapieerfolg kann sich Zeit lassen, wichtig ist eine ausreichend hohe und ausreichend lange Dosierung. Neben dem Einsatz bei Epilepsie werden Antiepileptika auch bei neuropathischen Schmerzen verwendet.

Carbamazepin

Carbamazepin.

W.: Blockade von Natriumkanälen

UAW.: Allergische Hautreaktionen und Blutbildveränderungen

WW.: Durch Enzyminduktion -> Z.B. verstärkter Östrogenabbau (Kontrazeptiva!)

Anw.: Grand-mal-Anfälle, einfache und komplex fokale Anfälle, Trigeminusneuralgie, Rezidivprophylaxe bipolarer Psychosen.

Zu beachten: Geringe therapeutische Breite -> Drug-monitoring!

Oxcarbazepin

Derivat des Carbamazepins

Geringere Enzyminduktion, weniger enge therapeutische Breite.

Valproinsäure

W.: Blockade von Natriumkanälen und GABAerg

UAW.: Diverse, darunter Thrombozytopenie, Transaminasenanstieg, Hepatotoxizität, teratogen.

WW.: Keine Enzyminduktion, aber forcierter Abbau bei Comedikation mit Enzyminduktoren!

Anw.: Generalisierte (tonisch-klonisch, myoklonisch, Absencen) und fokale Anfälle.

KI.: Leberschäden, SS (teratogen!).

Appl.: p.o.

Zu beachten: Geringe therapeutische Breite -> Drug-monitoring!

Phenytoin

W.: Blockade von Natriumkanälen (Nervenzellen, Myokard)

UAW.: Häufig bei Dauertherapie, Gingivahyperplasie, Hypertrichose, allergisch, kardiale/neurologische Störungen bei Überdosierung. Gewebsschädigung bei paravasaler Injektion!

WW.: Durch Enzyminduktion -> Z.B. verstärkter Östrogenabbau (Kontrazeptiva!)

Anw.: Status epilepticus u.a.

Appl.: i.v., p.o.

Zu beachten: Geringe therapeutische Breite -> Drug-monitoring! Injektionen/Infusionen streng intravenös!

Phenobarbital

Phenobarbital.

W.: GABAerg

UAW.: Hyperalgesie, Sedierung, Narkose und Atemdepression, Toleranzentwicklung/Abhängigkeit.

WW.: Durch Enzyminduktion -> Z.B. verstärkter Östrogenabbau (Kontrazeptiva!)

Anw.: Grand-mal-Anfälle, Status epilepticus

Appl.: i.v., p.o.

Zu beachten: Geringe therapeutische Breite -> Drug-monitoring?

Benzodiazepine

Clonazepam

Wirkstoffe: Langwirkende Benodiazepine wie Diazepam oder Clonazepam

W.: GABAerg. Mit steigernder Dosis: Anxiolyse > Antikonvulsion > Muskelrelaxation > Sedierung/Hypnose.

PK.: Lipophil -> Rascher Wirkungseintritt, aber auch rasche Umverteilung.

UAW.: Siehe unten. Toleranzentwicklung.

Anw.: Akuter epileptischer Anfall, Status epilepticus

Neuere Antiepileptika

Große therapeutische Breite

W.: Blockade von Natriumkanälen und/oder GABAerg

Gabapentin

Gabapentin.

Topiramat

WW.: Durch Enzyminduktion -> Z.B. verstärkter Östrogenabbau (Kontrazeptiva!)

Sedativa/Hypnotika/Anxiolytika/Tranquillantien

W.: anxiolytisch, sedierend/hypnotisch, amnestisch, antikonvulsiv, zentral muskelrelaxierend

Benzodiazepine

Diazepam.

GABA-Rezeptoren:

• GABA_A ist ein Cl^--Kanal mit hyperpolarisierender Wirkung
  • Subtyp: α1-GABA_A-Rezeptoren -> sedierende/hypnotische Komponente
  • Subtyp: α2-GABA_A-Rezeptoren -> anxiolytisch Komponente
• GABA_B ist ein metabotroper G_i/0-Rezeptor (AC↓)

W.:

• Agonistisch am GABA_A-Rezeptor -> Linksverschiebung der GABA-Dosiswirkungskurve, Wirkung ist aktivitätsabhängig: ohne GABA keine Wirkung und keine stärkere Wirkung als die maximale GABA-Wirkung. Die einzelnen Benzodiazepine unterscheiden sich nur in der Pharmakokinetik, nicht in der Wirkung. Keine antipsychotische Wirkung.
• Dosisabhängiger Eintritt der Effekte: Anxiolyse -> Antikonvulsion/Muskelrelaxierung -> Sedierung/Hypnose -> Amnesie

UAW.: Hohe therapeutische Breite in Monotherapie im Vgl. zu Barbituraten. Atemdepressive Wirkung. Bei Gebrauch als Schlafmittel: Abhängigkeit nach wenigen Wochen regelmäßiger Einnahme auch bei niedriger Dosierung (low-dose-dependence), rebound nach Absetzen, paradoxe Wirkung (Erregung), Überhang, Einschränkung der Reaktionsfähigkeit

WW.: Zentral wirksame Substanzen (Alkohol, Opiate) -> Verstärkung der Atemdepression

Pharmakokinetik: Hohe Lipophilie -> Gute Resorption, hohe Plasmaeiweißbindung, Speicherung im Fettgewebe. Benzodiazepine werden z.T. über mehrere aktive Metaboliten mit teils langer HWZ abgebaut und als Glucuronide ausgeschieden, Bsp.:

• Diazepam/Flurazepam/Flunitrazepam -Desalkylierung-> Nordazepam (HWZ: 30-90h) -Hydroxilierung-> Oxazepam (HWZ: 6-12h) -Konjugation-> Glucuronide
• Temazepam/Oxazepam (HWZ: 6-12h) -Glucuronidierung-> Glucuronide
• Nitrazepam (HWZ: 20-50h)/Flunitrazepam (HWZ: 20-30h) -Acetylierung-Konjugation-> Glucuronide
• Triazolam/Midazolam (HWZ: 2-5h) -Hydroxilierung-Konjugation-> Glucuronide

Anw.: Kurznarkose, Analgosedierung in Komb. m. Ketamin (Midazolam), Sedierung vor operativen Eingriffen, Krampfanfälle (Diazepam), Alkoholentzugssyndrom, Erregungszustände, Schlafstörungen (nur kurzfristig!)

KI.: Cave bei COPD, OSAS, SS + SZ

Antidot: Flumazenil (Anexate®), ein kompetitiver Benzodiazepinrezeptorantagonist (HWZ.: 1h!)

Nicht-Benzodiazepin-GABA-Rezeptor-Agonisten

Zopiclon.

Wirkstoffe: Zopiclon (HWZ: 5h), Zolpidem (HWZ: 2h)

W.: Agonistisch bes. an α1-GABA_A-Rezeptoren -> vorwiegend sedierend/hypnotisch

Barbiturate

Anw.: in der Anästhesie

5-HT1-Rezeptoragonisten

Buspiron

W.: Agonismus am 5-HT_1A-Rezeptor -> hauptsächlich anxiolytisch

UAW.: Kopfschmerzen, Übelkeit

PK.: hepatisch, hoher first-pass-Effekt

H1-Blocker

1. Generation Antihistaminika "Klassische" sind lipophil, daher ZNS gängig. Das ist Voraussetzung für ihre sedierende Wirkung.

Wirkstoffe: Diphenhydramin, Doxylamin

Antidepressiva

Die arzneiliche Behandlung der Depression weist nur vergleichsweise geringe Erfolgsquoten auf. Hinzu kommt, dass die der Wirkung zugrunde liegenden Vorgänge kaum verstanden werden. Die Wirkstoffe gehören unterschiedlichen Gruppen an, zum Teil wird die Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt gehemmt (die meisten "'modernen"' Antidepressiva wirken so), zum anderen die Wiederaufnahme von Noradrenalin, bei einigen Mitteln auch beides und eventuell wird noch in den Stoffwechsel weiterer Neurotransmitter eingegriffen. Die klassischen trizyklischen Antidepressiva weisen starke anticholinerge Wirkungen auf, die zu den typischen Nebenwirkungen führen: Verstopfung, Harnverhalt, bei Überdosis Arrhythmie. Trizyklische Antidepressiva eignen sich auch zur Behandlung neuropathischer Schmerzen. Hierfür wird eine geringere Dosierung als zur Depressionsbehandlung benötigt und die Wirkung tritt deutlich schneller ein.

Grundlage der medikamentösen Therapie ist bis in die heutige Zeit die „Monoamin-Mangelhypothese“; man geht davon aus, daß durch den Ausgleich eines Mangels v.a. an NA und 5-HT im synaptischen Spalt eine antidepressive Wirkung erzielt wird. Diese Theorie ist aber inzwischen nicht mehr als allgemeingültig anzusehen!

Um die Widersprüche der „Monoamin-Mangelhypothese“ zu erklären, werden heute sogenannte „Dysregulations-Modelle“ diskutiert: die lange Zeit bis zum Eintritt der antidepressiven Wirkung (i.d.R. vier Wochen) ist ein Hinweis darauf, dass die Wirkung am ehesten durch eine Downregulation von Rezeptoren oder den Anstoß anderer Umbauprozesse im Gehirn zustande kommt und nicht durch direkte Effekte vermittelt wird.

Bei schweren und/oder therapieresistenten Depressionen wird die Elektrokrampftherapie angewandt. Sie gilt als die wirksamste antidepressive Behandlung, die bislang zur Verfügung steht.

Monoaminreuptakehemmer (MRI)

SSRI

Fluoxetin.

Citalopram.

Fluvoxamin.

Selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren

Wirkstoffe: Fluoxetin, Citalopram, Paroxetin, Fluvoxamin, Sertralin

W.: Selektive Hemmung des 5-HT-Reuptakes -> Erhöhte 5-HT-Aktivität an der Synapse

UAW.: Häufig gastrointestinal (Übelkeit, Mundtrockenheit, Durchfall), vegetativ (Schwitzen, Schwindel, sexuelle Dysfunktion), Somnolenz oder Schlafstörungen. Selten Hypotonie/Hyponatriämie, verschwommenes Sehen, EPM-Symptome (Akathisie), Serotonin-Syndrom, SIADH, Exanthem/Juckreiz. Erhöhtes Risiko oberer GI-Blutungen, vermutlich erhöhtes Suizidrisiko bei Jugendlichen.

PK.: El. hepatisch; CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 u.a.m.

WW.: Viele Interaktionen!

• Verstärkung und Spiegelerhöhungen anderer zentral wirkender Substanzen (Neuroleptika, Antiepileptika, Benzodiazepine, Trizyklika)
• Tryptophan, Hypericum, MAO-Hemmer (beachte die lange HWZ!) u.a. -> Serotonin-Syndrom (Unruhe, Agitiertheit, Verwirrtheit, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Schwitzen, Tremor (Zittern), Myoklonien, eventuell Krämpfe, Hyperthermie, Bluthochdruck, epileptische Anfälle, Tod).

Vorteile: kaum Sedierung; gegenüber trizyklischen Antidepressiva: weniger anticholinerge UAW, weniger toxisch bei Überdosierung; gegenüber MAO-Hemmern: keine "cheese-reaction"

Anw.: Depression, Bulimie, Zwangsstörungen, Panikzustände, PMS (offizielle Zulassung der einzelnen Wirkstoffe beachten!)

KI.: MAO-Hemmer (Pause von mehreren Wochen notwendig)

SNRI

Selektive Noradrenalin-Reuptake-Inhibitoren

Wirkstoffe: Reboxetin, Maprotilin

W.: Selektive Hemmung des NA-Reuptakes -> Erhöhte NA-Aktivität an der Synapse -> Stimmungsaufhellend und sedierend

NSMRI (Trizyklische Antidepressiva)

Amitriptylin.

Clomipramin.

Nicht-selektive Monoamin-Reuptake-Inhibitoren

Trizyklische Antidepressiva sind typische "'dirty Drugs"'. Sie beeinflussen mehrere Neurotransmitter. Die anticholinergen Wirkungen tragen wesentlich zum Nebenwirkungsprofil bei, spielen aber keine Rolle bei der antidepressiven Wirkung. Zum Teil werden diese Nebenwirkungen therapeutisch genutzt, so bei der Verordnung von Imipran bei Enuresis, der vielfach praktizierten Verordnung von sedierenden Antidepressiva als Schlafmittel und bei Produkten, die unter anderem Namen als Mittel gegen Inkontinenz vermarktet werden.

Wirkstoffe:

Wirkstoffe	Wirkung
Imipramin, Clomipramin	Stimmungsaufhellend
Amitryptilin, Amitriptylinoxid, Doxepin, Opipramol, Trimipramin	Stimmungsaufhellend und sedierend
Desipramin, Nortriptylin	Stimmungsaufhellend und aktivierend

Wirkungseintritt in 3 Phasen: 1.Woche Sedierung, 2.Woche Antriebsteigerung, 3.Woche Stimmungsaufhellung

Cave: Erhöhte Suizidgefahr in Phase 2!

UAW.: vegetativ: anticholinerg (Glaukomanfall, Harnverhalt, Obstipation, Mundtrockenheit, Blendempfindlichkeit usw.), kardiotoxisch (K²⁺-Kanal-Hemmung, QT-Verlängerung, QRS-Verbreiterung, Ventrikuläre Arrythmien)

Tetrazyklische Antidepressiva

Mirtazapin.

Wirkstoffe: Maprotilin, Mianserin, Mirtazapin,

Wirkstoff	Reuptake-Hemmung		Rezeptorhemmung						W/UAW
	5-HT-Reuptake	NA-Reuptake	5-HT1	5-HT2	5-HT3	NA	α2	H1
Maprotilin		+ (SNRI)							ähnl. trizykl. AD: anticholinerg, kardiotoxisch
Mianserin				+			+	+	Agranulozytose, Sedierung
Mirtazapin	(+)	(+)		+	+		+	+	Sedierung

Mirtazapin

W.: Die Blockade des negativen Feedback-Mechanismus über α₂ steigert die Freisetzung der Monoamine Serotonin und Noradrenalin. H₁-Agonismus -> Sedierung. Zusätzlich Blockade von 5-HT₂ und 5-HT₃-Rezeptoren.

UAW.: Müdigkeit, Appetitsteigerung und Gewichtszunahme, selten Blutbildungsstörungen.

Anw.: Depression

Atypische Antidepressiva

Venlafaxin

Wirkstoffe: Trazodon, Viloxazin, Venlafaxin

Wirkstoff	Reuptake-Hemmung		Rezeptorhemmung						W/UAW
	5-HT-Reuptake	NA-Reuptake	5-HT1	5-HT2	5-HT3	NA	α2	H1
Trazodon	(+)			+			+	(+)	Sedierung
Viloxazin		+
Venlafaxin	+	+							Übelkeit

MAO-Hemmer

MAO-Hemmer weisen zwei Probleme auf: Einerseits die zahllosen Wechselwirkungen mit Lebensmitteln und Arzneistoffen, andererseits führen sie zu einer Aktivierung, die lange vor der Stimmungsaufhellung eintritt. Ein aktivierter schwer depressiver Patient weist jedoch ein hohes Suizidrisiko auf.

Bei der Umstellung von einem MAO-Hemmer auf ein anderes Antidepressivum (oder umgekehrt) muss eine Auswaschphase von mehreren Tagen zwischengeschaltet werden.

MAO-A-Hemmer

Wirkstoffe: Moclobemid

W.: Selektive reversible Hemmung der MAO-A -> Intrazellulärer Anstieg der Neurotransmitter (5-HT > NA > Dopamin), kein Anstieg der Plasmaspiegel -> nicht-sedierend, stark antriebssteigernd

UAW.: Hypotension (durch Aminakkumulation in sympathischen Nervenendigungen Verdrängung und verminderte Freisetzung von Noradrenalin), anticholinerge UAW, Gewichtszunahme

WW.: Lebensmittel wie Käse, Bananen, Schokolade: "Cheese-reaction" durch Tyraminakkumulation -> sympathikotone Blutdruckkrise; SSRI, Tryptophan u.a. -> Serotonin-Syndrom (Unruhe, Agitiertheit, Verwirrtheit, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Schwitzen, Tremor (Zittern), Myoklonien, eventuell Krämpfe, Hyperthermie, Bluthochdruck, epileptische Anfälle, Tod)

Kinetik: Erholung nach Absetzen dauert mehrere Tage

MAO-A/B-Hemmer

Wirkstoffe: Tranylcypromin

W.: Nicht-selektive irreversible Hemmung der MAO

Wegen sehr weitgehender Hemmung der MAO kommt es zu zahlreichen schweren Wechselwirkungen. In der Konsequenz wird diese Substanz nahezu ausschließlich stationär eingesetzt.

Johanniskraut

Wirkstoffe: Hyperforin

Es gibt Untersuchungen, die Johanniskraut bei leichter bis moderater Depression eine Wirkung attestieren, die der von Antidepressiva gleichkommt. Wie bei synthetischen Antidepressiva tritt die Wirkung erst nach einigen Wochen ein. Hierbei muss beachtet werden, dass für diesen Effekt eine Dosis von ca. 900mg Trockenextrakt(5-8:1)/Tag eingenommen werden muss. (Eine Tablette eines freiverkäuflichen Präparates enthält aber nur ca. 180mg(4-6:1). Somit müsste man täglich ca. 7 Tabletten einnehmen. Apothekenpflichtige Arzneimittel gibt es von 250-900mg/Tablette.) Bei schwersten Depressionen ist Johanniskraut unwirksam.

W.: Monoamintransportinhibierung für Hypericin, es wird vermutet, dass die antidepressive Wirkung nicht vom Hypericin kommt, da dessen Gehalt zu gering ist. Eine endgültige Klärung konnte bisher nicht erbracht werden.

UAW.: Lichtsensibilisierung, Magen-/Darmbeschwerden

WW.: diverse wegen CYP450-Induktion. Wirkungsabschwächung von Aids-Medikamenten ist beschrieben, Wirkungsabschwächung von Kontrazeptiva wird vermutet.

Lithium

Lithium hat einen festen Platz in der Prophylaxe bei der manisch-depressiven Krankheit oder sogenannten bipolaren affektiven Störungen mit sowohl anti-manischer als auch anti-depressiver Wirkung. Die Wirkung bei sogenannten uni-polaren Depressionen wird kontrovers beurteilt. Hervorzuheben ist die suizid-präventive Wirkung. Die Interaktionen sind zahlreich. Insbesondere viele Analgetika, Anti-Hypertensiva einschliesslich Diuretika beeinflussen die renale Lithiumausscheidung und können zu gefährlichen Überdosierungen führen. W.: Interferenz des Li⁺ mit Na⁺-Einstrom in den Na⁺-Kanälen -> Hemmung von cAMP und IP3-Signalwegen

UAW: Gewichtszunahme, oft verursacht durch Durstgefühl und daraus folgendem Konsum zuckerhaltiger Getränke (Saft!), feinschlägiger Tremor (durch Beta-Blocker einstellbar), Struma, Polyurie, Nierenschäden, Magen-Darm-Symptome, Leukozytose.

Cave: Enge therapeutische Breite: 0,5-1mmol/l therapeutisch, >1,5mmol/l toxisch -> Therapeutische Drug-Monitoring!

Anw.: Rezidivprophylaxe bei bipolaren Störungen.

Neuroleptika

Allgemeines: Klassische Neuroleptika wirken als Dopamin-Antagonisten am D₂-Rezeptor. Je höher die Affinität zum D₂-Rezeptor ist, desto stärker ist die antipsychotische Wirkung bei akuten Psychosen. Niedrigpotente Stoffe und atypische Neuroleptika binden an weitere Rezeptoren und hemmen in unterschiedlichem Ausmaß z.B. D₁-, D₄-, α₁-, H₁-, M₁- und 5-HT₂-Rezeptoren, wobei sich die einzelnen Substanzen in ihrem Rezeptorprofil unterscheiden. Das Rezeptorprofil erklärt auch die spezifischen Nebenwirkungen.

Angriffspunkte der Neuroleptika und UAW:

Hemmung von	Wirkung und UAW	ausgeprägt bei
D1
D2	Antipsychotische Wirkung, EPM-Symptome, Prolakinfreisetzung (w: Galaktorrhoe, Amenorrhoe, m: Gynäkomastie, Libidoverlust)), antiemetisch (Chemorezeptor-Trigger-Zone)	Starke Neuroleptika und Depotformen
D4
α1	Vegetative UAW (Hypotonie, Reflektorische Tachykardie)	Schwache Neuroleptika und atypische Neuroleptika
H1	Sedierung	Schwache Neuroleptika und atypische Neuroleptika (außer Risperidon)
M1	Anticholinerge Wirkung (Mundtrockenheit, erschwerte Miktion, Tachykardie/Bradykardie, erhöhte Blendungsempfindlichkeit)	Schwache Neuroleptika und atypische Neuroleptika
5-HT2	Gewichtszunahme	Atypika

Anwendungen: Für die Behandlung einer Schizophrenie werden Stoffe bevorzugt, die nicht sedieren. Bei gerontopsychiatrischen Patienten wird eher Wert auf sedierende Wirkungen gelegt. In Form der Neuroleptanalgesie wird die antriebs-ausschaltende Wirkung der Neuroleptika (in Kombination mit hochpotenten Analgetika) genutzt, um Patienten bei vollem Bewusstsein zu operieren. Die durch Neuroleptika mögliche Ausschaltung der Temperaturregulation wird verwendet, um Patienten in einen künstlichen Winterschlaf (Hibernation) zu versetzen.

Bei der Behandlung gerontopsychiatrischer Patienten ist zu beachten, dass Neuroleptika das Sturzrisiko deutlich erhöhen, des weiteren kommt es durch die Verringerung spontaner Aktivitäten zu einem schnelleren Verlauf dementieller Erkrankungen. Aus bislang ungeklärten Gründen ist darüber hinaus das Sterberisiko bei einzelnen Neuroleptika deutlich erhöht.

Allen Neuroleptika gemein ist eine antriebshemmende und eine eher dysphorische Wirkung. Entsprechend liegen keine Berichte über Missbrauch vor. In Pflegeheimen oder im Falle der Pflege durch Angehörige kommt es oft dazu, dass Neuroleptika verordnet werden, weil die Umwelt des Patienten Erleichterung benötigt, der Patient selbst profitiert dann nicht direkt von der Behandlung.

Erklärungsmodelle und Wirkmechanismen: In die Pathogenese der Schizophrenie als Prototyp psychotischer Syndrome sind verschiedene Transmittersysteme involviert, die sich wechselseitig beeinflussen. Entsprechend gibt es zur Erklärung der Krankheitsentstehung wie auch zu den Wirkmechanismen der Neuroleptika unterschiedliche Hypothesen bzw. Ansatzpunkte:

• Die Dopmanin-Hypothese
• Die Serotonin-Hypothese
• Die Glutamat-Hypothese

Die Dopamin-Hypothese:

Wichtige dopaminerge Bahnen sind:

• Nigrostriatale Bahn: Substantia nigra -> Corpus striatum (Motorik)
• Tuberoinfundibuläre Bahn (hypothalamo-hypophysäres System ): Hypothalamus -> Hypophyse (Modulation der GH-Freisetzung, Inhibierung d. Prolaktinfreisetzung)
• Mesolimbische Bahn: Mittelhirn -> Nucleus accumbens („Belohnungszentrum“, Sucht, Euphorie, Positivsymptome wie Halluzinationen, Wahn)
• Mesokortikale Bahn: Mittelhirn -> Frontalhirn (Minus- und kognitive Symptome)

Der D₂-Antagonismus bewirkt an der mesolimbischen und mesokortikalen Bahn die antipsychotische Wirkung, die Hemmung der erstgenannten Bahnen erklärt die unerwünschten Wirkungen Parkinsonoid und Hyperprolaktinämie (Zyklusstörungen, Sterilität, Galaktorrhoe bei Frauen, Libidoverlust und evtl. Brustwachstum bei Männern).

Dopaminrezeptoren:

Rezeptor	Transduktion	Rezeptorverteilung und Funktion
		Cortex	Limbisches System	Corpus striatum	Hypothalamus / Hypophyse
		Bewußte Stimmung, Laune, Kognition	Emotionen	Motorische Steuerung	Prolaktinsekretion
D1	Gs -> cAMP↑ -> PKA↑	+++	+++	+++
D2	Gi/0 -> cAMP↓, PKA↓, Ca2+-Ströme↓, K+-Ströme↑	++	++	++	++
D3			+	+	+
D4		+		+
D5	Gs -> cAMP↑ -> PKA↑		+	+

Wirkungseintrittsphasen klassischer Neuroleptika:

• 1.Phase: D₂-Rezeptorhemmung (sofort)
• 2.Phase: Erst Zunahme, dann gleichzeitig mit Phase 3. dauerhafte Abnahme der Aktivität dopaminerger Neurone (Wochen)
• 3.Phase: Vermehrung postsynaptischer Dopaminrezeptoren und Ausprägung der antipychotischen Wirkung (nach >4 Wochen)

UAW: Extrapyramidalmotorische Störungen (EPS) treten bes. bei stark wirksamen Neuroleptika und Depotformen auf: Dyskinesie durch Überaktivität striataler postsynaptischer cholinerger Neurone, Parkinsonoid, Akathisie (starke motorische Unruhe).

Störung	Zeitraum	Therapie
Frühdyskinesien (z.B. Torticollis)	akut (Therapiebeginn, Dosissteigerung)	Biperiden (Anticholinergicum)
Neuroleptikum-induziertes Parkinsonoid	Wochen bis Monate	Biperiden (Anticholinergicum), Dosisreduktion
Akathisie (Bewegungsunruhe)	Wochen bis Monate	Dosisreduktion, Präparatewechsel
Spätdyskinesien (orofaziale Dyskinesien)	Monate bis Jahre	Wechsel zu atypischen Neuroleptika

Malignes neuroleptisches Syndrom: EPS, Akinesie, Rigor, Tachykardie, Fieber, Leukozytopenie und metabolische Azidose, Therapie schwierig: Neuroleptika absetzen, Bromocriptin, Amantadin, Dantrolen. DD: Perniziöse Katatonie (Auftreten i.R. einer katatonen Schizophrenie. Problem: Hier wäre ein Absetzen der Neuroleptika gerade kontraindiziert.)

Die Serotonin-Hypothese: Das Atypikum Clozapin wirkt hervorragend bei Psychosen, obwohl es nur eine geringe Affinität zu D₂-Rezeptoren hat und vor allem an den 5-HT₂-Rezeptor bindet. Umgekehrt kann die Stimulation von 5-HT₂-Rezeptoren z.B. mit Lysergsäurediethylamid (LSD) Halluzinationen hervorrufen. Dies weist darauf hin, dass auch Serotonin-Rezeptoren in diese Prozesse involviert sind.

Bahnen: Die serotonergen Raphe-Kerne im Hirnstamm projizieren in sämtliche Hirnareale und beeinflussen Emotionen und Wahrnehmung.

Schwach antipsychotische Neuroleptika (Typika)

Niedrige D₂-Selektivität, Bindung an viele andere Rezeptoren. Dadurch häufig kardiotoxische (QT-verlängernde) und vegetative (anticholinerge) UAWs.

Einsatzgebiete: Diese Stoffe werden vor allem wegen sedierender und juckreizstillender Wirkung verordnet.

Wirkstoffe: Chlorprothixen, Levomepromazin, Melperon, Perazin, Pipamperon, Promethazin, Sulpirid

Melperon

W.: Stärker sedierend, kaum anticholinerg.

Anw.: Erregungszustände (wegen geringer UAW bes. der Geriatrie).

Promethazin

Promethazin.

Promethazin eignet sich nicht zur Behandlung von Psychosen, da die neuroleptische Potenz zu gering ist.

W.: Anti-histaminerg, geringer anti-serotonerg, -cholinerg, -dopaminerg -> Sedierung, Hemmung der Thrombozytenaggregation.

UAW.: Sedierung, QT-Verlängerung, Blutdruckprobleme, Blutbildveränderungen, selten EPM-Symptome.

PK.: Gute Resorption aber hoher FPE. Hepatische Metabolisierung.

Anw.: Psychiatr. Unruhe- und Erregungszustände, Vertigo, Reserve bei Übelkeit/Erbrechen.

KI.: Engwinkelglaukom, Morbus Parkinson.

Antidot: Physostigminsalicylat (Der ZNS-gängige Cholinesterasehemmer antagonisiert das anticholinerge Syndrom).

Stark antipsychotische Neuroleptika (Typika)

Hohe D₂-Selektivität

Wirkstoffe: Benperidol, Flupentixol, Haloperidol, Trifluperidol u.a.

Typika mit starker D₂-Hemmung wirken stark antipsychotisch und eignen sich besonders gut zur Behandlung akuter Psychosen. Eine klassische Notfallkombination ist z.B. Haloperidol + Diazepam.

Haloperidol

Haloperidol.

W.: Hochselektiv D₂-antagonistisch -> antipsychotisch, antiemetisch, EPM-Symptome. Kaum sedierend, gering anticholinerg.

UAW.: EMP-Symptome (Dyskinesie, Akathisie, Parkinsonoid), Spätdyskinesien (orofazial). Hyperprolaktinämie -> Galaktorrhoe, Zyklusstörungen, sexuelle Störungen. Anticholinerge Symptome (Mundtrockenheit, Obstipation). Sehr selten malignes neuroleptisches Syndrom, Torsades-de-pointes (QT-Verlängerung!).

PK.: Elimination extrarenal

WW.: Hemmt CYP2D6 -> WW mit Psychopharmaka. CYP2D6/3A4-Substrate -> Beeinflussung der Haloperidolspiegel. Metoclopramid -> UAW↑.

Anw.: Schizophrenie, initial bei manischer Störung, in der Palliativmedizin bei deliranten Zuständen. Ferner bei neurologischen Störungen wie nervösen Tics, Tourette-Syndrom, Chorea Huntington, hartnäckigem Schluckauf, Übelkeit/Erbrechen.

KI.: SS + SZ, Depression, EPM-Symptome.

Zu beachten: Niedrig dosieren!

Atypische Neuroleptika (Atypika)

Olanzapin.

W.: Niedrige D₂-Selektivität, Wirkung z.B. über Serotonin-Rezeptor-Hemmung.

Wirkstoffe: Amisulpirid, Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon

Von atypischen Neuroleptika wird erwartet, dass sie einerseits auch die Minus-Symptomatik der Schizophrenie bessern (also das, was dem Schizophrenen fehlt, zum Beispiel Interesse an der Umwelt, im Unterschied zur Plus-Symptomatik, dem, wovon er zu viel hat, zum Beispiel Halluzinationen) und andererseits nicht die Neuroleptika-typischen Nebenwirkungen aufweisen. Dem Vorteil geringerer extrapyramidaler Symptome stehen allerdings andere UAWs gegenüber: Z.T. starke Körpergewichtszunahme (u.U. diabetogen), QT-Verlängerung und bei Clozapin die sehr gefährliche Agranulozytose.

Clozapin war das erste atypische Neuroleptikum. Es ist immer noch das einzige, bei dem eine Wirkung in ansonsten therapieresistenten Fällen bewiesen ist. Darüber hinaus kommt es unter Clozapin nicht zu extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen. Für die anderen Wirkstoffe aus dieser Gruppe steht der endgültige Beweis, dass sie gegenüber Clozapin ebenbürtig sind oder Vorteile aufweisen, noch aus.

Der Wirkungseintritt ist langsamer als bei typischen hochpotenten Neuroleptika, Atypika werden daher eher im Verlauf eingesetzt, aber nicht bei akuten Psychosen.

Die Behandlung mit Atypika kostet etwa 20 bis 30 mal mehr als die Behandlung mit typischen Neuroleptika.

Clozapin

Clozapin.

W.: Hemmend an D₁, D₄- und 5-HT₂-Rezeptoren -> antipsychotisch, aber kaum EMP-Symptome, kaum antiprolaktinämisch. Weiterhin antagonistisch an α₁-, H₁- und M₁-Rezeptoren.

UAW.: Agranulozytose (0,6%, meist in den ersten Monaten)!, entzündliche Veränderungen an Myokard und Perikard, Thrombembolien. Häufig Gewichtszunahme mit erhöhtem Diabetesrisiko, antihistaminerge (Sedation), anticholinerge (Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Mydriasis -> Glaukomanfall), antinoradrenerge (orthostastische Störungen) Störungen. Weiterhin möglich sind Fieber, eosinophile/leukozytotische Blutbildstörungen und Konvulsionen. Fetotoxisch. QT-Verlängerung.

PK.: El. extrarenal; CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4

WW.: Pharmakokinetisch: Viele Interaktionen über CYP! Pharmakodynamische WW mit Blutdrucksenkern, Anticholinergika, Sedativa, prokonvulsiven und QT-verlängernden Pharmaka!

KI.: SS + SZ, Z.n. Agranulozytose, Leukopenie, Glaukom, Epilepsie, schwere Leber- und Niereninsuffizienz.

Zu beachten: Kontrolle des Differential(!)Blutbildes vor Behandlungsbeginn, in den ersten 18 Monaten wöchentlich und danach monatlich.

Olanzapin

Olanzapin weist strukturell und klinisch Ähnlichkeiten zu Clozapin auf, wobei anscheinend Blutbildschäden weit seltener auftreten.

Risperidon

Chemisch ähnelt Risperidon dem Haloperidol. Es wird vorwiegend in niedriger Dosierung gegen Aggressivität bei Dementen verordnet. In dieser Dosierung treten nahezu keine extrapyramidalen Nebenwirkungen auf.

Depot-Neuroleptika

Depotformen stark antipsychotisch wirksamer Neuroleptika

Wirkstoffe: Haloperidoldecanoat, Fluphenazindecanoat, Flupentixoldecanoat, Fluspirilen, Zuclopenthixoldecanoat, Risperidon. Die älteren Neuroleptika werden in Form öliger Depotinjektionen verabriecht, Risperidon in Form eines bioabbaubaren Implantates auf Basis von Polymilchsäure.

Wirkdauer: eine bis vier Wochen

Depotformen eignen sich besonders für ambulant betreute Patienten, da Neuroleptika ihrer dysphorischen Komponente und sonstiger Nebenwirkungen wegen eine schlechte Compliance aufweisen und auch die Erkrankung selbst zu Therapie-Untreue führen kann. Durch die regelmäßige Gabe durch den Arzt ist die Therapie konsequenter durchzuführen. Fluspirilen wurde früher auch als Wochentranquilizer bei Angstzuständen beworben, inzwischen sind die Packungsbeilagen glücklicherweise bereinigt.

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