Pharmakologie und Toxikologie: Efferentes peripheres Nervensystem


Das efferente periphere NervensystemBearbeiten

Somatomotorisches SystemBearbeiten

Das somatomotorische System ist für die Kontraktion des Skelettmuskels zuständig.

Die A-α-Motoneurone, deren Zellkörper im Vorderhorn des Rückenmarks liegen, setzen an der motorischen Endplatte, der neuromuskulären Synapse, Acetylcholin (ACh) frei, das die nicotinischen ACh-Rezeptoren -kurz n-Cholinozeptoren- vom Muskeltyp (NM-R.) erregt. Bei diesen handelt es sich um ligandengesteuerte Ionenkanäle. Diese haben gegenüber metabotropen Rezeptoren den Vorteil einer ultraschnellen Erregungsübertragung.

Die Wirkung des Acetylcholins wird an allen Acetylcholin-Synapsen durch die Acetylcholinesterase (AChE) beendet, die Acetylcholin in Acetat (Essigsäure) und Cholin spaltet.

α-Motoneuron o-----> ACh |NM-R|-Skelettmuskel
                                                 

SympathikusBearbeiten

Der Sympathikus ist der aktivierende Anteil des autonomen Nervensystems. Er stellt den Körper auf Aktivität, Stress, Kampf- und Fluchtreaktionen ein.

Die präganglionären Nerven des Sympathikus werden in den Ganglien des Grenzstrangs auf das postganglionäre Neuron umgeschaltet (wie beim Parasympathikus über n-Cholinozeptoren vom neuronalen Typ). Das postganglionäre Neuron entfaltet seine Wirkung an den Katecholaminrezeptoren des Zielorgans über Noradrenalin. Das Nebennierenmark stellt ein umgewandeltes sympathisches Ganglion dar und verhält sich daher ähnlich, allerdings gibt es seine Transmitter (Katecholamine, v.a. Adrenalin, zum kleinen Teil Noradrenalin) direkt ins Blut ab. Diese Botenstoffe erreichen über den Blutweg ihre Zielgewebe. Zu den G-Protein-gekoppelten Katecholaminrezeptoren gehören α1-, α2-, β1- und β2-Rezeptoren. α wird v.a. von Noradrenalin (autonome Nervenenden) angesprochen, während Adrenalin (aus dem Nebennierenmark) v.a. β-Rezeptoren, mit steigernder Dosierung allerdings auch zunehmend die α-Rezeptoren anspricht. Die α2-Rezeptoren sitzen auf der präsynaptischen Membran und dienen der Selbsthemmung (negatives Feedback). Von diesem Muster weichen nur die Schweißdrüsen ab, denn deren sympathische Innervation ist cholinerg! (Diese Abweichung kann differentialdiagnostisch nützlich sein, um bei einer Vergiftungssymptomatik eine Sympathikusaktivierung (Schwitzen) von einem anticholinergen Syndrom (kein Schwitzen) zu unterscheiden.)

                                .-------> ACh |M-R|-Schweißdrüsen   
                                |             
                  Grenzstrang __|     |α2|
Thorakalmark o--> ACh |NN-R|-----------> NA |α1,β1,(β2)|-Zielorgan
       o                                            
       |      NNM                Blutweg                         
       --> ACh |NN-R|-> A, (NA) ~ ~ ~ ~ ~ |α1,β1,β2|-Zielorgan
                                               

ParasympathikusBearbeiten

Der Parasympathikus ist der Gegenspieler des Sympathikus. Er stellt den Körper auf Nahrungsaufnahme, Verdauung, Ausscheidung und Regeneration ein.

Die Nerven des Parasympathikus werden genau wie die sympathischen Fasern in Ganglien umgeschaltet (nicotinische ACh-Rezeptoren vom neuronalen Typ), diese liegen beim Parasympathikus allerdings organnah bzw. intramural. Die Zielgewebe werden über G-Protein-gekoppelte, muskarinische ACh-Rezeptoren -kurz m-Cholinozeptoren- (M1-M5) stimuliert.

                               Ganglion  
N. vagus, Sakralmark o-----> ACh |NN-R|------> ACh |M-R|-Zielorgan

Abk.:

NM-R: Nicotinischer ACh-Rezeptor vom Muskeltyp
NN-R: Nicotinischer ACh-Rezeptor vom neuronalen Typ
M-R: Muskarinischer ACh-Rezeptor
α1,β1,β2: (Nor)Adrenerge Rezeptoren für Adrenalin (A) und Noradrenalin (NA)


Zusammenfassung Rezeptoren und SignaltransduktionBearbeiten

Rezeptoren:
Muskelendplatte Parasympathikus Sympathikus
Ganglion / NN-R. NN-R.
Zielorgan NM-R. M-R. α1, β1, β2
Transmitter: Acetylcholin Katecholamine
Muskelendplatte Parasympathikus Sympathikus
Ganglion / NN-R. NN-R.
Zielorgan NM-R. M-R. α1, β1, β2
Signaltransduktion: Ionenkanal G-Protein
Muskelendplatte Parasympathikus Sympathikus
Ganglion / NN-R. NN-R.
Zielorgan NM-R. M-R. α1, β1, β2

Skelettmuskel:

  • Nicotinischer ACh-Rezeptor (Muskeltyp) NM-R.: Ligandengesteuerter Ionenkanal

Ganglien:

  • Nicotinischer ACh-Rezeptor (neuronaler Typ) NN-R.: Ligandengesteuerter Ionenkanal

Parasympathikus:

  • Muskarinischer ACh-Rezeptor: G-Protein-gekoppelt
    • M1, M3, M5: Gq/11 - PLC↑
    • M2, M4: Gi/0 -> AC↓

Sympathikus:

  • (Nor)Adrenerge Rezeptoren: G-Protein-gekoppelt
    • α1-R: Gq/11 - PLC↑ (glatter Muskel, Drüsen)
    • α2-R: Gi/0 - AC↓ (präsynaptische Membran, Selbsthemmung)
    • β1-R: Gs - AC↑ (Herz, Fettgewebe, Niere)
    • β2-R: Gs - AC↑ (glatter Muskel)

Intrazelluläre SignaltransduktionBearbeiten

Ionotrope RezeptorenBearbeiten

Die Aktivierung der n-Cholinozeptoren führt zur Kanalöffnung und Depolarisation der postsynaptischen Zelle. Ionenkanäle übertragen Signale am schnellsten.

Metabotrope RezeptorenBearbeiten

Metabotrope Rezeptoren vermitteln Ihre Signale über eine biochemische Reaktionskaskade. Dazu gehören beispielsweise Rezeptortyrosinkinasen, die in diesem Kapitel keine Rolle spielen, sowie G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR). Letztere gehören zur großen Proteinfamilie der heptahelikalen Rezeptoren (Syn.: Sieben-Transmembrandomänen-Rezeptoren, 7-TM-Rezeptoren, Serpentin-Rezeptoren), die strukturell aus 7 Domänen bestehen, die die Zellmembran durchspannen. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren stimulieren aktivierende oder hemmende G-Proteine, die die Bildung oder den verstärkten Abbau von Signalmetaboliten bewirken (z.B. DAG, IP3, cAMP), welche wiederum weitere Prozesse in der Zelle spezifisch beeinflussen.

Gq/11 - IP3-Weg

Aktivierung des Rezeptors durch Bindung des Liganden führt zur Aktivierung des Gq/11-Proteins, welches sein GDP gegen GTP austauscht und die Phospholipase C aktiviert. Die Phopholipase C spaltet Phosphatidylinositolbisphosphat (PIP2) in Inositoltrisphosphat (IP3) und Diacylglycerin (DAG). IP3 setzt aus dem endoplasmatischen Retikulum Ca2+ frei. Ca2+ und DAG aktivieren die Proteinkinase C (PKC), welche weitere Proteine durch Phosphorylierung an- oder abschaltet. Weitere Effekte kann Ca2+ direkt oder nach Bindung an Calmodulin in der Zelle hervorrufen.

       +           +        +     PIP2 
Ligand -> Rezeptor -> Gq/11 -> PLC ↓              .-> + Calmodulin -> Effekte
                      ↑   ↓     DAG + IP3 -> Ca2+↑ -> direkte Effekte 
                     GTP GDP    ↓+           ↓+        
                                Proteinkinase C -> Phosphorylierung                                 

Gs - Adenylatcyclase-Aktivierung

Aktivierung des Rezeptors durch Bindung des Liganden aktiviert das Gs-Protein, welches GTP an die α-Untereinheit bindet, seine βγ-Untereinheit abkoppelt und nun die Adenylatcyclase (AC) aktiviert. Diese wandelt Adenosintriphosphat (ATP) um in den second messenger cyclisches Adenosinmomophosphat (cAMP), welches die Proteinkinase A (PKA) aktiviert, die wiederum weitere Proteine phosphoryliert und damit an- oder abschaltet.

                            βγ             
       +           +        ↑              +    ATP  
Ligand -> Rezeptor -> Gssβγ) -> αs(GTP) -> AC ↓   +
                         ↑   ↓                 cAMP↑ -> PKA↑ -> Phosphorylierung↑
                        GTP GDP                                  
             

Gi/0 - Adenylatcyclase-Hemmung

Der Rezeptor ist hier mit einem hemmenden Gi/0-Protein verbunden. Eine Stimulation führt zur Inaktivierung der Adenylatcyclase mit Absinken des cAMP-Spiegels.

                            βγ             
       +           +        ↑              -    ATP  
Ligand -> Rezeptor -> Giiβγ) -> αi(GTP) -> AC ↓   +
                         ↑   ↓                 cAMP↑ -> PKA↑ -> Phosphorylierung↑ 
                        GTP GDP  

Wirkung von Sympathikus und ParasympathikusBearbeiten

Die Wirkung wird bestimmt durch den Grad der Innervation des jeweiligen Organs durch das autonome Nervensystem, durch das Verteilungsmuster der Rezeptoren im Körper und der Kopplung an bestimmte Effektorwege im jeweiligen Zielgewebe. Die gegensätzlichen Effekte von Sympathikus und Parasympathikus an den einzelnen Organen lassen sich recht einfach aus dem biologischen Zweck herleiten, nämlich Aktivität, Kampf- oder Flucht (Sympathikus) gegenüber Essen, Verdauung, Ausscheidung und Regeneration (Parasympathikus).

Der Sympathikus stimuliert in zwei Phasen:

  • Binnen Millisekunden aktiviert er über sympathische Nervenenden (Noradrenalin) vorwiegend die α-Rezeptoren und
  • mit einer Latenz von einigen Sekunden (Adrenalin-Sekretion und Blutweg brauchen etwas Zeit) vorwiegend die β-Rezeptoren.
Sympathikus Parasympathikus
Transmitter: Noradrenalin, Adrenalin Adrenalin, Noradrenalin Adrenalin, Noradrenalin Acetylcholin
Rezeptor: α1 β1 β2 M1,3,5 / M2,4
Signaltransduktion: Gq/11 Gs Gs Gq/11 / Gi/0
Funktion: Kampf- und Fluchtreaktion (Katabolismus) Nahrungsaufnahme, Verdauung, Ausscheidung und Regeneration (Anabolismus)
ZNS Zunahme der Aufmerksamkeit und Reaktionsfähigkeit
Pupille Erweiterung (Kontraktion des M. dilatator pupillae) Fernakkomodation (Entspannung des M. ciliaris) Miosis (Kontraktion des M. sphinkter pupillae), Nahakkomodation (Kontraktion des M. ciliaris)
Herz positiv inotrop, chronotrop, dromotrop Wirkung nur auf Vorhöfe, negativ chronotrop, verlängerte AV-Überleitung
Gefäße in Haut, Nieren, GIT: Vasokonstriktion in Coronarien, Muskel: Erweiterung keine Innervation
Bronchien Erweiterung (Erschlaffung der glatten Muskulatur) Konstriktion
Speicheldrüsen Produktion von wenig viskösem Sekret Produktion von viel und wässrigem Sekret
GIT Erhöhung des Sphinktertonus Hemmung der Peristaltik Zunahme der propulsiven Peristaltik und Sekretion, Abnahme des Sphinktertonus
Skelettmuskel Zunahme von Durchblutung, Kontraktion und Glykogenolyse
Leber Zunahme der Glykogenolyse
Fettgewebe Zunahme der Lipolyse
Niere Vasokonstriktion Renin-Freisetzung
Harnblase Kontraktion des Sphinkters Erschlaffung des M. detrusor Entspannung des Sphinkters, Kontraktion des M. detrusor
Mastzellen Zunahme der Histaminfreisetzung Hemmung der Histaminfreisetzung
Uterus Kontraktion Relaxation (Kontraktion)
männliches Genitale Ejakulation Erektion
M (cholinerg)
Schweißdrüsen Sekretion

Ansatzpunkte von Pharmaka und ToxinenBearbeiten

AcetylcholinsystemBearbeiten

Rezeptor/Subtyp Signal- transduktion Wirkung Agonist Anwendung/Rolle Antagonist Anwendung/Rolle
Präsynaptische ACh-Freisetzung ACh -> Muskelkontraktion, M-cholinerg Botulinumtoxin Lebensmittelvergiftung, Anw.: fokale Dystonien, „Falten“
N (Muskel) Ionenkanal Aktionspotential Muskel Suxamethonium

(Depol. Muskelrelaxans)

Muskelrelaxierung Curare und Derivate

(Nicht-depol. Muskelrelaxantien)

Muskelrelaxierung
N (Ganglion) Ionenkanal Aktionspotential Nerv Nikotin

Vareniclin (Partialagonist)

Sucht


Suchtbehandlung

(Hexamethonium) (nicht mehr verwendet)
Muskarin- rezeptoren M1, M3, M5 Gq/11

-> IP3/DAG↑

Parasympathikus↑ Direkte Parasympatho- mimetika (z.B. Muskarin, Pilocarpin) Postoperative Darmatonie, Glaukom Parasympatholytika (z.B. Atropin, Scopolamin, Ipratropium, Biperiden, Pirenzepin, Tropicamid) Vagusdämpfung z.B. vor Intubation, bei Kinetosen, Asthma bronchiale, Parkinsonsyndrom, als Mydriatikum
M2, M4 Gi/0

-> cAMP↓

ACh-Esterase Aufhebung der ACh-Wirkung Indirekte Parasympathomimetika (z.B. Physostigmin, Neostigmin)



Donepezil, Rivastigmin, Galantamin


Alkylphosphate (E605)

Darmatonie, Myasthenia gravis, Antidot (Decurarisierung), Glaukom.


Antidementiva.


Vergiftung.

KatecholaminrezeptorenBearbeiten

Rez. Signaltransduktion Wirkung Agonist Anw./Rolle Antagonist Anw./Rolle
α1 Gq/11

-> IP3/DAG↑

u.a. Gefäßkontraktion Noradrenalin

α1-Sympathomimetika

  • Oxymetazolin, Naphazolin, Xylometazolin
  • Etilefrin, Phenylephrin
Schock


  • Schnupfen


  • Hypotonie
α1-Blocker wie Doxazosin, Prazosin, Terazosin, Indoramin. Tamsulosin.

Urapidil (+5-HT1A-Ag.)

Antihypertonika



BPH


Antihypertensivum

α2 (präsynaptisch) Gi/0

-> cAMP↓

Feedbackhemmung Noradrenalin


Clonidin (+ I1-Ag.)

α-Methyldopa

physiologische Selbsthemmung

Antihypertonikum

"

Yohimbin


Mianserin, Mirtazapin, Trazodon

Erektile Dysfunktion


Antidepressiva

β1 Gs

-> cAMP↑

u.a. Herz stimulierend Adrenalin, (Noradrenalin)

Dobutamin

Reanimation


Kardiogener Schock

β-Blocker Kardiale Abschirmung bei KHK u.a.
β2 Gs

-> cAMP↑

u.a. Bronchodilatation, Coronardilatation, Uterusrelaxation Adrenalin

β2-Sympathomimetika

Bronchodilatator

", Tokolyse




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