Biochemie und Pathobiochemie: Tryptophan-Stoffwechsel



Allgemeines Bearbeiten

Tryptophan ist eine essentielle, proteinogene Aminosäure. Die Seitenkette enthält ein lipophiles aromatisches Indolringsystem. Tryptophan ist der Rohstoff der biogenen Amine Tryptamin, 5-Hydroxytryptamin (Serotonin) und Melatonin. Des weiteren zweigt die Biosynthese von Nikotinsäure (Vitamin B3) vom Tryptophan-Stoffwechsel ab.

Decarboxylierung von Tryptophan zu Tryptamin und Abbau Bearbeiten

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
  L-Tryptophan


CO2

  Pyridoxal- phosphat DOPA-Decarboxylase 4.1.1.28 Ly AADC-Def.
  Tryptamin
H2O, O2

H2O2, NH3

  FAD Monoamino-Oxidase (MAO) 1.4.3.4 Ox MAO A: Brunner-S., Antisozialität
Cu, TPQ Diamino-Oxidase (DAO) 1.4.3.6 Ox
  Indol-3-acetaldehyd
H2O, NAD+

NADH/H+

  Aldehyd-Dehydrogenase (NAD+) 1.2.1.3 Ox
  Indolacetat

Biosynthese von Serotonin aus L-Tryptophan und Abbau Bearbeiten

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
  L-Tryptophan
Tetrahydrobiopterin, O2

4a-Hydroxytetrahydrobiopterin

  Fe Tryptophan-Hydroxylase (Tryptophan-5-Monooxygenase) 1.14.16.4 Ox
  5-Hydroxy- L-Tryptophan


CO2

  Pyridoxal- phosphat DOPA-Decarboxylase 4.1.1.28 Ly AADC-Def.
  Serotonin (5-Hydroxytryptamin)
H2O, O2

H2O2, NH3

  FAD Monoamino-Oxidase (MAO) 1.4.3.4 Ox MAO A: Brunner-S., Antisozialität
  5-Hydroxyindol- acetaldehyd
H2O, NAD+

NADH/H+

  Aldehyd-Dehydrogenase (NAD+) 1.2.1.3 Ox


H2O, O2

H2O2

oder

 

FAD, Mo, Häm oder

Aldehyd-Oxidase

1.2.3.1 Ox
  5-Hydroxyindolacetat
S-Adenosylmethionin

S-Adenosylhomocystein

  FAD Acetylserotonin- O-Methyltransferase 2.1.1.4 Tr
  5-Methoxyindolacetat

Das biogene Monoamin Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) spielt im Körper eine wichtige Rolle als Hormon und Neurotransmitter. Die Wirkung entfaltet sich über eine ganze Reihe verschiedener 5-HT-Rezeptor-Subtypen, so dass Serotonin an verschiedenen Orten unterschiedliche Effekte hervorrufen kann. 5-HT-Rezeptoren beeinflussen z.B. die zentrale Informationsverarbeitung, die Thrombozytenaggregation, den Gefäßtonus und die Darmperistaltik. (Näheres dazu siehe in den Büchern der Physiologie.)

Pathologie: Vor allem im Dünndarm und in der Lunge können sog. Karzinoide (neuroendokrine Tumoren) auftreten, die gerne Serotonin bilden. Besonders bei metastasierten Karzinoiden treten dann typische Symptome auf wie Flush, Diarrhö und Herzklappenfibrose. Im Urin können dann häufig erhöhte Konzentrationen an 5-Hydroxyindolessigsäure nachgewiesen werden.

Pharmakologie: Zahllose Medikamente und Toxine wirken am 5-HT-System. Dazu gehören z.B. Buspiron (Anxiolytikum), Triptane (Migränetherapeutika), Sarpogrelat (Thrombozytenaggregationshemmer), Setrone (Antiemetika), Mutterkorn-Alkaloide (Ergotismus) und LSD (Halluzinationen) sowie verschiedene Antidepressiva.

Biosynthese von Melatonin aus Serotonin Bearbeiten

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
  Serotonin (5-Hydroxytryptamin)
Acetyl-CoA

CoA-SH

  Serotonin-N-Acetyltransferase 2.3.1.87 Tr Delayed sleep phase syndrome (DSPS)
  N-Acetylserotonin
S-Adenosylmethionin

S-Adenosylhomocystein

  Acetylserotonin- O-Methyltransferase 2.1.1.4 Tr
  Melatonin (N-Acetyl- 5-methoxytryptamin)
O2, Red. Flavoprotein

H2O, Ox. Flavoprotein

  Häm- Thiolat Unspezifische Monooxygenase (Cytochrom P450) Leber 1.14.14.1 Ox
  6-Hydroxymelatonin


Das Hormon Melatonin findet man in allen Lebewesen. Im Menschen wird es vorwiegend in der Epiphyse (Hirnanhangsdrüse) aus Serotonin gebildet. Durch Einwirkung auf verschiedene Regelkreise reguliert es den Tag-Nacht-Rhythmus. Die pulsatile Sekretion von Melatonin erfolgt hauptsächlich nachts, Tageslicht bremst die Ausschüttung.

Abbau von Tryptophan Bearbeiten

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
  L-Tryptophan
O2


  Häm Tryptophan-2,3-Dioxygenase 1.13.11.11 Ox
Indolamin-2,3-Dioxygenase 1.13.11.52
  N-Formylkynurenin
H2O

Formiat

  Arylformamidase 3.5.1.9 Hyd
  L-Kynurenin
O2, NADPH/H+

H2O, NADP+

  FAD Kynurenin-3-Monooxygenase 1.14.13.9 Ox
  3-Hydroxy-L-Kynurenin
H2O

L-Alanin

  Pyridoxal- phosphat Kynureninase 3.7.1.3 Hyd Xanthuren- acidurie
  3-Hydroxyanthranilat
O2


  Fe 3-Hydroxyanthranilat-3,4-Dioxygenase 1.13.11.6 Ox
  2-Amino-3-carboxymuconat- semialdehyd


CO2

  Aminocarboxymuconat- semialdehyd-Decarboxylase 4.1.1.45 Ly
  2-Aminomuconat-semialdehyd
H2O, NAD+

NADH/H+

  Aminomuconat-semialdehyd-Dehydrogenase 1.2.1.32 Ox
  2-Aminomuconat
H2O, NADH/H+

NH3, NAD+

  Aminocarboxymuconat- semialdehyd-Decarboxylase 1.5.1.- Ly
  α-Ketoadipat

Tryptophan wird zu Alanin und α-Ketoadipat degradiert. Letzteres kann wie beim Lysin-Stoffwechsel beschrieben über dehydrierende Decarboxylierung und β-Oxidation zu Acetyl-CoA abgebaut werden.

Vom 2-Amino-3-carboxymuconat-semialdehyd zweigt die Nicotinsäure-Biosynthese ab. Niacin ist daher als Vitamin semi-essentiell, da es auch aus Tryptophan gebildet werden kann.

Alternative Abbauwege für L-Kynurenin und 3-Hydroxy-L-Kynurenin Bearbeiten

Für L-Kynurenin und 3-Hydroxy-L-Kynurenin gibt es noch zwei alternative Abbauwege, die unter pathologischen Bedingungen eine Rolle spielen:

Subst. Subst. Co. Enzym EC EG Erkr.
 

L-Kynurenin

   

3-Hydroxy-L-Kynurenin

NADPH/H+, O2 / NADP+, H2O

Kynurenin-3-Mono- oxygenase (FAD) 1.14.13.9

α-Ketoglutarat

Glutamat

  α-Ketoglutarat

Glutamat

  Pyrid- oxal- phosphat Kynurenin- Amino- transferase 2.6.1.7 Tr
 

4-(2-Aminophenyl)- 2,4-dioxobutanoat

 

4-(2-Amino-3-hydroxyphenyl)- 2,4-dioxobutanoat

   
 

Kynurenat

 

Xanthurenat

Pathobiochemie: Bei einem Mangel an Pyridoxalphosphat (Vitamin B6) wie auch beim erblichen Kynureninase-Mangel (Xanthurenacidurie) stauen sich L-Kynurenin und 3-Hydroxy-L-Kynurenin an, die dann vermehrt in Kynurenat und Xanthurenat umgewandelt werden und im Urin nachweisbar sind. (Die Kynureninaminotransferase ist zwar auch B6-abhängig, kommt aber im Ggs. zur Kynureninase nicht nur im Zytosol, sondern auch im Mitochondrium vor und soll daher weniger von einem B6-Mangel tangiert werden (?)).

Da Niacin aus Tryptophan gebildet werden kann, treten Niacin-Mangelerkrankungen wie die Pellagra i.d.R. nur bei kombiniertem Protein(Tryptophan)- und Vitaminmangel (Niacin, B6) auf, z.B. bei überwiegender Maisernährung in Entwicklungsländern oder bei Alkoholismus.

Weblinks Bearbeiten



Allgemeine Hintergrundfarbe für Substrate Hintergrundfarbe Reaktionspfeile „Schlüsselenzyme“
Energiereiche Phosphate Reduktionsäquivalente CO2 / HCO3 C1-Reste Stickstoff

Abk.: Tr.: Transkriptionelle Regulation, Tl.: Regulation der Translation, Lok.: Regulation über die Enzymlokalisation, Kov.: Regulation durch kovalente Modifikation, All.: Allosterische Regulation, Koop.: Kooperativer Effekt, Co.: Cofaktoren, EC: Enzymklassifikation, EG: Enzymgruppe (Oxidoreductase, Transferase, Hydrolase, Lyase, Isomerase, Ligase), Erkr.: Assoziierte Erkrankungen.



 

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