Biochemie und Pathobiochemie: Tryptophan-Stoffwechsel

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Allgemeines

Tryptophan ist eine essentielle, proteinogene Aminosäure. Die Seitenkette enthält ein lipophiles aromatisches Indolringsystem. Tryptophan ist der Rohstoff der biogenen Amine Tryptamin, 5-Hydroxytryptamin (Serotonin) und Melatonin. Des weiteren zweigt die Biosynthese von Nikotinsäure (Vitamin B3) vom Tryptophan-Stoffwechsel ab.

Decarboxylierung von Tryptophan zu Tryptamin und Abbau

⇓

Subst.

( ⇑ )

Co.

Enzym

EC

EG

Erkr.

L-Tryptophan

CO₂

Ly

Tryptamin

H₂O, O₂

H₂O₂, NH₃

FAD

Monoamino-Oxidase (MAO)

1.4.3.4

Ox

MAO A: Brunner-S., Antisozialität

Cu, TPQ

Diamino-Oxidase (DAO)

1.4.3.6

Ox

Indol-3-acetaldehyd

H₂O, NAD⁺

NADH/H⁺

Aldehyd-Dehydrogenase (NAD⁺)

1.2.1.3

Ox

Indolacetat

Biosynthese von Serotonin aus L-Tryptophan und Abbau

⇓

Subst.

( ⇑ )

Co.

Enzym

EC

EG

Erkr.

L-Tryptophan

Tetrahydrobiopterin, O₂

4a-Hydroxytetrahydrobiopterin

Fe

Tryptophan-Hydroxylase (Tryptophan-5-Monooxygenase)

1.14.16.4

Ox

5-Hydroxy- L-Tryptophan

CO₂

Ly

Serotonin (5-Hydroxytryptamin)

H₂O, O₂

H₂O₂, NH₃

FAD

Monoamino-Oxidase (MAO)

1.4.3.4

Ox

MAO A: Brunner-S., Antisozialität

5-Hydroxyindol- acetaldehyd

H₂O, NAD⁺

NADH/H⁺

Aldehyd-Dehydrogenase (NAD⁺)

1.2.1.3

Ox

H₂O, O₂

H₂O₂

oder

FAD, Mo, Häm

oder

Aldehyd-Oxidase

1.2.3.1

Ox

5-Hydroxyindolacetat

S-Adenosylmethionin

S-Adenosylhomocystein

FAD

Acetylserotonin- O-Methyltransferase

2.1.1.4

Tr

5-Methoxyindolacetat

Das biogene Monoamin Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) spielt im Körper eine wichtige Rolle als Hormon und Neurotransmitter. Die Wirkung entfaltet sich über eine ganze Reihe verschiedener 5-HT-Rezeptor-Subtypen, so dass Serotonin an verschiedenen Orten unterschiedliche Effekte hervorrufen kann. 5-HT-Rezeptoren beeinflussen z.B. die zentrale Informationsverarbeitung, die Thrombozytenaggregation, den Gefäßtonus und die Darmperistaltik. (Näheres dazu siehe in den Büchern der Physiologie.)

Pathologie: Vor allem im Dünndarm und in der Lunge können sog. Karzinoide (neuroendokrine Tumoren) auftreten, die gerne Serotonin bilden. Besonders bei metastasierten Karzinoiden treten dann typische Symptome auf wie Flush, Diarrhö und Herzklappenfibrose. Im Urin können dann häufig erhöhte Konzentrationen an 5-Hydroxyindolessigsäure nachgewiesen werden.

Pharmakologie: Zahllose Medikamente und Toxine wirken am 5-HT-System. Dazu gehören z.B. Buspiron (Anxiolytikum), Triptane (Migränetherapeutika), Sarpogrelat (Thrombozytenaggregationshemmer), Setrone (Antiemetika), Mutterkorn-Alkaloide (Ergotismus) und LSD (Halluzinationen) sowie verschiedene Antidepressiva.

Biosynthese von Melatonin aus Serotonin

⇓

Subst.

( ⇑ )

Co.

Enzym

EC

EG

Erkr.

Serotonin (5-Hydroxytryptamin)

Acetyl-CoA

CoA-SH

Serotonin-N-Acetyltransferase

2.3.1.87

Tr

Delayed sleep phase syndrome (DSPS)

N-Acetylserotonin

S-Adenosylmethionin

S-Adenosylhomocystein

Acetylserotonin- O-Methyltransferase

2.1.1.4

Tr

Melatonin (N-Acetyl- 5-methoxytryptamin)

O₂, Red. Flavoprotein

H₂O, Ox. Flavoprotein

Häm- Thiolat

Unspezifische Monooxygenase (Cytochrom P450) Leber

1.14.14.1

Ox

6-Hydroxymelatonin

Das Hormon Melatonin findet man in allen Lebewesen. Im Menschen wird es vorwiegend in der Epiphyse (Hirnanhangsdrüse) aus Serotonin gebildet. Durch Einwirkung auf verschiedene Regelkreise reguliert es den Tag-Nacht-Rhythmus. Die pulsatile Sekretion von Melatonin erfolgt hauptsächlich nachts, Tageslicht bremst die Ausschüttung.

Abbau von Tryptophan

⇓

Subst.

( ⇑ )

Co.

Enzym

EC

EG

Erkr.

L-Tryptophan

O₂

Häm

Tryptophan-2,3-Dioxygenase

1.13.11.11

Ox

Indolamin-2,3-Dioxygenase

1.13.11.52

N-Formylkynurenin

H₂O

Formiat

Arylformamidase

3.5.1.9

Hyd

L-Kynurenin

O₂, NADPH/H⁺

H₂O, NADP⁺

FAD

Kynurenin-3-Monooxygenase

1.14.13.9

Ox

3-Hydroxy-L-Kynurenin

H₂O

Kynureninase

Hyd

3-Hydroxyanthranilat

O₂

Fe

3-Hydroxyanthranilat-3,4-Dioxygenase

1.13.11.6

Ox

2-Amino-3-carboxymuconat- semialdehyd

CO₂

Aminocarboxymuconat- semialdehyd-Decarboxylase

4.1.1.45

Ly

2-Aminomuconat-semialdehyd

H₂O, NAD⁺

NADH/H⁺

Aminomuconat-semialdehyd-Dehydrogenase

1.2.1.32

Ox

2-Aminomuconat

H₂O, NADH/H⁺

NH₃, NAD⁺

Aminocarboxymuconat- semialdehyd-Decarboxylase

1.5.1.-

Ly

α-Ketoadipat

Tryptophan wird zu Alanin und α-Ketoadipat degradiert. Letzteres kann wie beim Lysin-Stoffwechsel beschrieben über dehydrierende Decarboxylierung und β-Oxidation zu Acetyl-CoA abgebaut werden.

Vom 2-Amino-3-carboxymuconat-semialdehyd zweigt die Nicotinsäure-Biosynthese ab. Niacin ist daher als Vitamin semi-essentiell, da es auch aus Tryptophan gebildet werden kann.

Alternative Abbauwege für L-Kynurenin und 3-Hydroxy-L-Kynurenin

Für L-Kynurenin und 3-Hydroxy-L-Kynurenin gibt es noch zwei alternative Abbauwege, die unter pathologischen Bedingungen eine Rolle spielen:

⇓

Subst.

⇓

Subst.

⇓

Co.

Enzym

EC

EG

Erkr.

L-Kynurenin

3-Hydroxy-L-Kynurenin

NADPH/H⁺, O₂ /

NADP⁺, H₂O

Kynurenin-3-Mono- oxygenase (FAD) 1.14.13.9

Pyrid- oxal- phosphat

Kynurenin- Amino- transferase

2.6.1.7

Tr

4-(2-Aminophenyl)- 2,4-dioxobutanoat

4-(2-Amino-3-hydroxyphenyl)- 2,4-dioxobutanoat

Kynurenat

Xanthurenat

Pathobiochemie: Bei einem Mangel an Pyridoxalphosphat (Vitamin B6) wie auch beim erblichen Kynureninase-Mangel (Xanthurenacidurie) stauen sich L-Kynurenin und 3-Hydroxy-L-Kynurenin an, die dann vermehrt in Kynurenat und Xanthurenat umgewandelt werden und im Urin nachweisbar sind. (Die Kynureninaminotransferase ist zwar auch B6-abhängig, kommt aber im Ggs. zur Kynureninase nicht nur im Zytosol, sondern auch im Mitochondrium vor und soll daher weniger von einem B6-Mangel tangiert werden (?)).

Da Niacin aus Tryptophan gebildet werden kann, treten Niacin-Mangelerkrankungen wie die Pellagra i.d.R. nur bei kombiniertem Protein(Tryptophan)- und Vitaminmangel (Niacin, B6) auf, z.B. bei überwiegender Maisernährung in Entwicklungsländern oder bei Alkoholismus.

Weblinks

KEGG: Tryptophan metabolism - Homo sapiens (human)

Allgemeine Hintergrundfarbe für Substrate	Hintergrundfarbe Reaktionspfeile	„Schlüsselenzyme“
Energiereiche Phosphate Reduktionsäquivalente	CO₂ / HCO₃⁻ C1-Reste Stickstoff

Abk.: Tr.: Transkriptionelle Regulation, Tl.: Regulation der Translation, Lok.: Regulation über die Enzymlokalisation, Kov.: Regulation durch kovalente Modifikation, All.: Allosterische Regulation, Koop.: Kooperativer Effekt, Co.: Cofaktoren, EC: Enzymklassifikation, EG: Enzymgruppe (Oxidoreductase, Transferase, Hydrolase, Lyase, Isomerase, Ligase), Erkr.: Assoziierte Erkrankungen.

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