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Biochemie und Pathobiochemie: Galactose-Stoffwechsel



Allgemeines

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Lactose (Milchzucker) bzw. Galactose (Schleimzucker) ist für alle Säugetiere (Mammalia) eine wichtige Energiequelle in der Neugeborenen- und Säuglingsperiode. Galactose wird zudem für den Aufbau der Glycane benötigt, die sich z.B. im Bereich der Schleimhäute finden. Ein Lactasemangel ist eine häufige Ursache für die Unverträglichkeit von Milch- und Milchprodukten im Erwachsenenalter. Enzymdefekte des Galactoseabbaus führen zur Galactosämie.

Abbau von Lactose bzw. Galactose zu Glucose (Leloir pathway)

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⇓ Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
  Lactose
H2O

α-D-Glucose

  β-Galactosidase 3.2.1.23 Hyd GM1-Gangliosidose, Mucopolysaccharidose IVb (Morquio B)
Lactase 3.2.1.108 Lactose-Intoleranz
  α-D-Galactose
ATP

ADP

  Galactokinase 2.7.1.6 Tr Galaktosämie II
  α-D-Galactose-1-phosphat
UDP-Glucose

α-D-Glucose-1-phosphat

  UDP-Glucose

α-D-Glucose-1-phosphat

Galactose-1-phosphat-Uridylyltransferase 2.7.7.12 Tr Galactosämie
  UDP-Galactose
  NAD UDP-Glucose-4-Epimerase 5.1.3.2 Iso Galactosämie III
  UDP-Glucose

Lactose (Milchzucker) ist ein reduzierender Doppelzucker bei dem die zwei Monosaccharide β-glycosidisch miteinander verbunden sind. Lactose wird im Darm von Lactase (β-Galactosidase) hydrolytisch in die Einzelzucker Glucose (Traubenzucker) und Galactose (Schleimzucker) gespalten.

Die Galactose kann dann in drei Schritten (Leloir pathway) zu UDP-Glucose umgewandelt werden:

  • Galactose wird von der Galactokinase zu Galactose-1-phosphat phosphoryliert.
  • Dieses kann wiederum von der Galactose-1-phosphat-Uridylyltransferase katalysiert ein UMP von UDP-Glucose übernehmen, wobei Glucose-1-phosphat frei wird.
  • Die nun aktivierte UDP-Galactose kann dann von der UDP-Glucose-4-Epimerase zu UDP-Glucose epimerisiert werden (Galactose unterscheidet sich von Glucose letztlich nur in der Stellung der Hydroxylgruppe am C4-Atom).

Biosynthese von Lactose aus Glucose

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⇓ Subst. ⇑ Co. Enzym EC EG Erkr.
  UDP-Glucose
  NAD UDP-Glucose-4-Epimerase 5.1.3.2 Iso Galactosämie III
  UDP-Galactose
α-D-Glucose

UDP

  Lactose-Synthase 2.4.1.22 Tr
  Lactose

Die Lactosebiosynthese in der lactierenden Brustdrüse wird von einem Enzymkomplex aus β-1,4-Galactosyltransferase (beta4Gal-T1) mit α-Lactalbumin katalysiert. Hierbei wird UDP-Galactose unter Abspaltung von UDP über eine β-1,4-glycosidische Bindung mit Glucose zur Lactose verbunden(s.o.).

UDP-Galactose wird zudem für die Biosynthese verschiedener Glycane, z.B. Chondroitinsulfat verwendet, das reichlich im Bereich der Schleimhäute zu finden ist, daher die deutsche Bezeichnung „Schleimzucker“ für Galactose.

Umwandlungen von Glucose, Glucose-phosphat und UDP-Glucose

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Tr. All. ⇓ Subst. ⇑ Co. Enzym EC EG Erkr.
  α-D-Glucose (Glc)
- G6P ATP

ADP

1.     2. Pi

H2O

1) Hexokinase 2.7.1.1 Tr Hexokinase I-Defizienz
+ Insulin - GKRP 1) Glucokinase (HK IV) 2.7.1.2 MODY2, PNDM, HHF3
+ cAMP

- Insulin

2) Glucose-6- Phosphatase 3.1.3.9 Hyd GSD 1a (von Gierke)
  α-D-Glucose-6-phosphat (G6P)
  Phosphoglucomutase 5.4.2.2 Iso GSD14, CDG1T
  α-D-Glucose-1-phosphat (G1P)
UTP

PPi

1.     2. UMP

H2O

1) UTP-Glucose-1-phosphat- Uridylyltransferase 2.7.7.9 Tr
2) Nucleotid- Diphosphatase 3.6.1.9 Hyd
  UDP-Glucose

Hier sind noch einmal die Umwandlungsmöglichkeiten von der Glucose bis zur UDP-Glucose in beide Richtungen abgebildet. Die Hexokinase gehört zur Glycolyse, die Glucose-6-Phosphatase zur Gluconeogenese. Die Bildung des aktivierten Zuckers steht auch am Anfang der Biosynthese von Glycogen und Glucuronsäure.

Pathobiochemie

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Abhängig von Ethnie und Lebensalter ist die Lactase-Aktivität im Darm mitunter nicht ausreichend um die Lactose von Milchprodukten vollständig zu spalten. Lactose wird nicht resorbiert und führt einerseits zum osmotischen Wassereinstrom, andererseits kann es zur bakteriellen Zersetzung im Dickdarm kommen. Typische Folgen des Lactase-Mangels (Milchzuckerunverträglichkeit) sind gastrointestinale Beschwerden wie Blähungen und Durchfall.

In Asien und Afrika sind mehr als 90 % der Erwachsenen betroffen, Kaukasier zu 5 bis 15 %. Mit dem Alter nimmt die Lactase-Aktivität natürlicherweise ab, da Milch in der Tierwelt nur der Säuglingsernährung dient.

Ein Lactase-Mangel kann allerdings auch primär vorhanden sein bedingt durch einen Gendefekt. Auch chronische Magen-Darm-Erkrankungen können die Lactoseverwertung beeinträchtigen.

Als Behandlungsansatz bietet sich je nach Restkapazität eine Lactosearme oder -freie Diät an. Auch orale Enzymersatzpräparate sind erhältlich.

Alle drei Enzyme des Leloir pathway können defizient sein und zum Krankheitsbild der Galactosämie führen. Eine Defizienz der Galactose-1-phosphat-Uridylyltransferase (GALT) ist die häufigste Ursache der Galactosämie („klassische Galactosämie“). Die Häufigkeit beträgt etwa 1:47.000 Geburten. Die Erkrankung wird mit einer streng Galactose-freien Diät behandelt, nichtsdestotrotz können Spätfolgen wie kognitive oder ovarielle Störungen auftreten. Ursache ist wohl die endogene Galactosebiosynthese aus anderen Zuckern.

Literatur

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Allgemeine Hintergrundfarbe für Substrate Hintergrundfarbe Reaktionspfeile „Schlüsselenzyme“
Energiereiche Phosphate Reduktionsäquivalente CO2 / HCO3− C1-Reste Stickstoff

Abk.: Tr.: Transkriptionelle Regulation, Tl.: Regulation der Translation, Lok.: Regulation über die Enzymlokalisation, Kov.: Regulation durch kovalente Modifikation, All.: Allosterische Regulation, Koop.: Kooperativer Effekt, Co.: Cofaktoren, EC: Enzymklassifikation, EG: Enzymgruppe (Oxidoreductase, Transferase, Hydrolase, Lyase, Isomerase, Ligase), Erkr.: Assoziierte Erkrankungen.



 

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