Biochemie und Pathobiochemie: Fructose-, Mannose- und Fucose-Stoffwechsel

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Saccharose wird im Darm in Glucose und Fructose gespalten

⇓

Subst.

( ⇑ )

Co.

Enzym

EC

EG

Erkr.

Saccharose

H₂O

α-Glucosidase (saure Maltase)

3.2.1.20

Hyd

GSD II (Pompe)

Sucrose-α-Glucosidase (Sucrase-Isomaltase)

3.2.1.48

Hyd

CSID

	+
α-D-Glucose		β-D-Fructose

Saccharose (Sucrose) ist als Haushalts- bzw. Kristallzucker reichlich in unserer Nahrung vorhanden. Im Darm erfolgt die Spaltung der α-1,2-glykosidischen Bindung des nicht-reduzierenden Disaccharids in Invertzucker, d.h. in äquimolare Mengen an Glucose (Traubenzucker) und Fructose (Fruchtzucker).

Biosynthese von Fructose aus Glucose (Polyolsyntheseweg)

⇓	( ⇑ )	Enzym	EC	EG
α-D-Glucose
NADPH/H⁺ NADP⁺	NADPH/H⁺ NADP⁺	Aldehyd-Reduktase	1.1.1.21	Ox
D-Sorbitol
NAD(P)⁺ NAD(P)H/H⁺	NAD(P)⁺ NAD(P)H/H⁺	Sorbitol-Dehydrogenase	1.1.1.14	Ox
D-Fructose

Fructose kann in extrahepatischen Geweben im Polyolsyntheseweg aus Glucose gebildet werden. Ein Zwischenprodukt ist der Polyalkohol (Zuckeralkohol) Sorbitol. Eine hohe Fructoseproduktion findet unter dem Einfluss von Testosteron in den Samenblasen statt.

In der Leber wird Fructose zu DHAP und D-Glycerinaldehyd abgebaut

⇓

Subst.

( ⇑ )

Co.

Enzym

EC

EG

Erkr.

D-Fructose

ATP

ADP

Ketohexokinase

2.7.1.3

Tr

KHK-Def. (Fructosurie)

D-Fructose-1-phosphat

Dihydroxy- aceton- phosphat (DHAP)

Zn

Fructose-1,6-bisphosphat-Aldolase

4.1.2.13

Ly

Fructoseintoleranz (Aldolase B-Def.), Aldolase A-Def. (Hämolyt. Anämie, Myopathie, Dysmorphie)

D-Glycerinaldehyd

NAD(P)H/H⁺

NAD(P)⁺

NAD(P)H/H⁺

NAD(P)⁺

Zn / Fe

Alkohol-Dehydrogenase (NAD⁺)

1.1.1.1

Ox

Zn

Alkohol-Dehydrogenase (NADP⁺)

1.1.1.2

Ox

Aldehyd-Reduktase (NAD(P)⁺)

1.1.1.21

Ox

Glycerin

Die Fructose aus der Nahrung wird überwiegend in der Leber abgebaut.

Dihydroxyacetonphosphat kann in die Glycolyse bzw. Gluconeogenese eingehen, sowie in die Triacylglycerin-Biosynthese und revers in den Hexosemonophosphatweg. D-Glycerinaldehyd steht nach Oxidation zum Glycerin für die Triacylglycerin-Biosythese zur Verfügung oder kann ebenfalls in Dihydroxyacetonphosphat (DHAP) umgewandelt werden.

Der extrahepatische Abbau erfolgt nach Phosphorylierung von Fructose zu Fructose-6-phosphat

⇓	Enzym	EC	EG	Erkr.
D-Fructose
ATP ADP	Hexokinase	2.7.1.1	Tr	Hämolyt. Anämie bei HK1-Def.
β-D-Fructose-6-phosphat

Fructose-6-phosphat ist ebenfalls wieder ein Intermediat der Glycolyse. Dieser Abbauweg findet z.B. im Muskel statt. In der Leber ist er nicht möglich, da dort die Hexokinase IV (Glucokinase) dominiert, die nur eine geringe Affinität zur Fructose hat.

Pathobiochemie des Fructose-Stoffwechsels

Die häufigste Ursache einer Fruktosunverträglichkeit ist die Fruktosemalabsorption, die wahrscheinlich auf eine Insuffizienz eines intestinalen Zuckertransporters zurückgeht (GLUT-5 ?). Die Fruktose wird im Darm bakteriell vergoren und führt zu Bauchschmerzen, Blähungen und Diarrhoe. Die Unverträglichkeit kann mit einem Atemtest diagnostiziert werden. Die Behandlung besteht in einer entsprechenden Diät.

Die Fructosurie ist eine gutartige, i.d.R. asymptomatische „Erkrankung“. Ihr liegt ein Defekt der Fructokinase resp. Ketohexokinase zugrunde.

Die seltene autosomal-rezessive hereditäre Fruktoseintoleranz ist zurückzuführen auf einen Defekt der Aldolase B, die v.a. in Leber, Niere und Dünndarmmucosa exprimiert wird. Infolge der fehlenden enzymatischen Aktivität kommt es bei Fruktose- oder Sorbitol-Exposition zur Akkumulation von Fructose-1-phosphat und Depletion an anorganischem Phosphat. Letzteres stimuliert die AMP-Deaminase, die AMP zu IMP deaminiert. IMP wird vermehrt abgebaut, was zwar Phosphat freisetzt, aber natürlich auch die Harnsäure-Bildung (Hyperurikämie) stimuliert und die AMP-Spiegel sinken lässt. Letzteres beeinträchtigt die oxidative Phosphorylierung (Regeneration von ATP). Ein weiteres Symptom sind Hypoglykämien, einerseits weil die Aldolase B in der Leber auch einen Schritt der Gluconeogenese katalysiert, andererseits weil die Glycogen-Phosphorylase und damit die Glycogenolyse wegen des AMP- und Phosphat-Defizits nur unzureichend stimuliert wird. Weitere Symptome sind Wachstumsretardierung und bes. nach fortgesetzter Fructoseexposition Azidose, Erbrechen, Leberschäden und Gelbsucht, Krämpfe und proximale tubuläre Azidose. Durch eine Fructose-freie Diät kann Symptomfreiheit erreicht werden.

Symptome der Aldolase A-Defizienz sind z.B. hämolytische Anämie, Myopathie und Dysmorphie, die u.a. durch eine Beeinträchtigung von Glycolyse und Gluconeogenese erklärt werden können.

Fructose, Mannose und Fucose

⇓

Subst.

( ⇑ )

Co.

Enzym

EC

EG

Erkr.

β-D-Fructose-6-phosphat

Zn

Mannose-6-phosphat- Isomerase

5.3.1.8

Iso

CDG1b

D-Mannose-6-phosphat

Phospho- mannomutase

5.4.2.8

Iso

CDG1a

α-D-Mannose-1-phosphat

GDP

P_i

Mannose-1-phosphat- Guanylyltransferase

2.7.7.22

Tr

GDP-D-Mannose

H₂O

NAD

GDP-Mannose-4,6- Dehydratase

4.2.1.47

Ly

GDP-4-Keto-6-deoxy-D-mannose

NADPH/H⁺

NADP⁺

GDP-L-Fucose-Synthase

1.1.1.271

Ox

GDP-β-L-Fucose

PP_i

GTP

PP_i

GTP

Fucose-1-phosphat- Guanylyltransferase

2.7.7.30

Tr

β-L-Fucose-1-phosphat

ADP

ATP

dival. Kation

Fucokinase

2.7.1.52

Tr

L-Fucose (6-Deoxy-L-Galactose)

Die aktivierte Form der Mannose, die GDP-D-Mannose wird aus β-D-Fructose-6-phosphat gebildet, einem Intermediat der Glycolyse. Freie D-Mannose kann wie Fructose und Glucose auch von der Hexokinase (2.7.1.1) zu D-Mannose-6-phosphat phosphoryliert werden.

Aus GDP-D-Mannose wird die aktivierte Fucose, die GDP-L-Fucose, gebildet. Freie Fucose kann durch die Fucokinase und Fucose-1-phosphat-Guanylyltransferase reaktiviert werden.

Fucose und Mannose findet man als Strukturbestandteile häufig im Glycan-Anteil von Glycoproteinen.

Mannose-6-phosphat wird als „Adressierungs-Etikett“ im Golgi-Apparat an lysosomale Enzyme (Glykoproteine) angehängt (Proteintargeting).

Weblinks

Allgemeine Hintergrundfarbe für Substrate	Hintergrundfarbe Reaktionspfeile	„Schlüsselenzyme“
Energiereiche Phosphate Reduktionsäquivalente	CO₂ / HCO₃⁻ C1-Reste Stickstoff

Abk.: Tr.: Transkriptionelle Regulation, Tl.: Regulation der Translation, Lok.: Regulation über die Enzymlokalisation, Kov.: Regulation durch kovalente Modifikation, All.: Allosterische Regulation, Koop.: Kooperativer Effekt, Co.: Cofaktoren, EC: Enzymklassifikation, EG: Enzymgruppe (Oxidoreductase, Transferase, Hydrolase, Lyase, Isomerase, Ligase), Erkr.: Assoziierte Erkrankungen.

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