Biochemie und Pathobiochemie: Harnstoffzyklus-Erkrankungen



Definition

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Hereditäre Defekte im Harnstoffzyklus (urea cycle defects, urea cycle disorders, UCD) machen sich hauptsächlich durch eine gestörte Ammoniakausscheidung und deren Folgen bemerkbar. Die Erkrankungen sind durch die Trias Hyperammonämie, Enzephalopathie und Störungen des Säure-Basen-Haushalts gekennzeichnet.

Epidemiologie

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Ca. 1 : 8.200 (USA). Am häufigsten ist der OTC-Mangel.

Ätiologie

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An der Ammoniakentgiftung zu Harnstoff in der Leber sind 5 Enzyme und 2 Transporter beteiligt, die jeweils durch Mutationen in ihrer Funktion beeinträchtigt sein können.

Enzymdefekte:

Erkrankung Enzym Gen Locus
Hyperammonämie I Carbamoylphosphat-Synthase I CPS1 2q35
Hyperammonämie II Ornithin-Carbamoyltransferase OTC Xp21.1
Citrullinämie I Argininosuccinat-Synthase ASS 9q34.1
Argininbernsteinsäurekrankheit Argininosuccinat-Lyase ASL 7cen-q11.2
Argininämie Arginase ARG1 6q23

Transporter-Defekte:

Erkrankung Transporter Gen Locus
Citrullin-Transporter-Defizienz Citrullin-Transporter
Hyperornithinämie-Hyperammonämie-Homocitrullinurie-Syndrom Mitochondrialer Ornithintransporter 1 SLC25A15 13q14

Pathogenese

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Ammoniak (NH3) bzw. Ammonium (NH4+) schädigt vor allem in der Wachstumsphase in vielfältiger Weise das Gehirn.

Pathologie

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  • Unspezifische Allgemeinsymptome mit Trinkschwäche.
  • Irreversible Hirnentwicklungsstörungen.
  • Neuropsychiatrische Störungen, Koma, Tod.

Diagnostik

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Differentialdiagnosen

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  • Organoacidurien.
  • Reye-Syndrom.
  • Neonatale Leberunreife.

Therapie

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  • Proteinarme Diät.
  • Hochkalorische Ernährung (Vermeidung einer Katabolie).
  • Arginin: Verbessert den Substratdurchsatz durch den Harnstoff-Zyklus (nicht bei Arginase-Defizienz!).
  • Aktivierung alternativer Ammonium-Ausscheidungswege:
    • Na-Phenylbutyrat oder Na-Phenylacetat: Phenylbutyrat wird zu Phenylacetat umgesetzt. Letzteres reagiert mit Glutamin zu ausscheidungsfähigem Phenylacetylglutamin.
    • Na-Benzoat: Dieses reagiert mit Glycin, das seinen Stickstoff bei der Synthese über Serin von Glutamat erhält, zu ausscheidungsfähigem Hippurat.
    • Langzeittherapie mit Na-Phenylbutyrat p.o. und/oder Arginin p.o..
    • Akutbehandlung mit Na-Benzoat und/oder Na-Phenylacetat i.v. plus Arginin i.v..
  • Lactulose.
  • Kontinuierliche Hämodialyse.
  • Lebertransplantation.
  • Kontraindikation für Valproat (Beeinträchtigung des Harnstoffzyklus) und Kortikoide (gesteigerte Proteolyse).

Komplikationen

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Prognose

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Geschichte

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Literatur

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