Klinische Humangenetik: Trinukleotiderkrankungen

Trinukleotiderkrankungen

Erkrankungen, die auf eine Trinukleotidexpansion zurückzuführen sind. Die genetische Veränderung führt zur Expression pathologischer Proteine, die neurologisch-degenerative Erkrankungen verursachen.

• Typische Antizipation: Kinder betroffener Eltern erkranken im früheren Alter (Triplettverlängerung in der Keimzellbildung).
• Genetik: Meist autosomal dominant.

Chorea Huntington (HD)

Ep.: 1:10.000

Genetik:

• Physiologische Wiederholungsfrequenz des Basentripletts CAG im IT15-Gen auf Chromosom 4:9-35.
• Pathologisch: 40 - 250 (korreliert mit Erstmanifestationsalter). Juvenile Chorea Huntington > 60 CAG-Tripletts.
• Autosomal-dominant.
• Antizipation bes. bei väterlicher Transmission (CAG-Repeats verlängern sich in der Spermiogenese).

Pathogenese: Das Triplett CAG kodiert für die Aminosäure Glutamin. Der erhöhte Glutamineinbau in das Protein Huntingtin verändert seine biochemischen Eigenschaften, z.B. seine Abbaufähigkeit im Proteasom. Es kommt zu amyloidähnlichen inclusion bodies aus Polyglutamin-Aggregaten im Striatum mit konsekutiver Nervenzellschädigung.

Klinik: Progredienter neurologischer Zerfall über 10 bis 20 Jahre mit letalem Ausgang.

Weblinks: OMIM - Huntington disease

Spinozerebelläre Ataxie

Genetik: Autosomal-dominant, mehr als 26 genetische Typen bekannt.

Klinik: Kleinhirn- und Hinterstrangdegeneration, die geistigen Funktionen bleiben unberührt.

Weblinks: OMIM - Ataxia-ocular apraxia-2

Morbus Curschmann-Steinert (Myotone Dystrophie, DM1)

Ep.: 1:10.000-1:20.000 (häufigste erbliche Myotonie)

Ät.: Verlängerung eines CTG-Trinukleotid Repeats in der 3' nicht-translatierten Region des Myotonin-Protein-Kinase (DMPK)-Gens auf dem langen Arm von Chromosom 19.

Genetik: Autosomal-dominant, Repeat-Verlängerung v.a. bei maternaler Transmission.

Repeat-Muster:

• Normalbevölkerung: 4-30 CTGs
• „Prämutation“: 50-200 Tripletts keine oder nur milde klinische Symptome verursacht
• Manifestation: > 200 CTGs
• Kongenitale Form: > 1000 Tripletts im mutierten DMPK-Allel

Klinik: Progressive Myotonie, Facies myotonica, Cataracta myotonica, Herzrhythmusstörungen, endokrine Störungen, geistige Retardierung, Hodenatrophie.

Formen: kongenital - klassisch - milde

Hinweis: Laut OMIM findet sich bei der DM2 eine Repeatexpansionim im zinc finger protein-9 gene (ZNF9), während die Ursache der DM1 eine Mutation im dystrophia myotonica protein kinase gene (DMPK) sein soll. Verbesserung des Artikels notwendig!

Weblinks: OMIM - Myotonic dystrophy-1 (DM1), OMIM - DM2

Weblink: Uni-Ulm

Friedreich-Ataxie (FA)

Ep.: 1:150.000 Geburten

Genetik: Autosomal-rezessiv, betroffen sind GAA-Repeats im pleiotropen mitochondrialen Frataxin-Gen.

Pathogenese: Eisenanreicherung in den Mitochondrien mit Zerstörung selbiger.

Klinik: Gang-, Stand- und Extremitätenataxie, skandierende Sprache, Nystagmus, Hör- und Sehschwäche, Hirnleistungsstörungen bis zur Demenz, Kardiomyopathie, Bauchspeicheldrüsenerkrankungen, Knochenveränderungen.

Manifestationsalter: 6. bis 14. Lebensjahr

Verlauf: langsam progredient

Weblinks: OMIM - Friedreich ataxia (FRDA1)

Fragiles X-Syndrom (FRAXA)

Syn.: Martin-Bell-Syndrom

Ep.: 1:2.000 Männer

Genetik: X-chromosomal-rezessiv.

Pathogenese: Verlängerung einer Trinukleotid-Struktur im FMR-1-Gen auf dem langen Arm des X-Chromosoms -> Methylierung -> Inaktivierung des kompletten Gens.

Repeatmuster:

• Normal: 6-50
• Prämutation: 50-200 (Expansion in der Oognese führt zur)
• Vollmutation: 200-1.000

Klinik: Geistige Behinderung, mit dem Alter zunehmende Dysmorphie: Progenie, große Ohren, verlängerter Schädel, postpubertäre Makroorchidie.

Frauen können erkranken, ihr klinisches Bild ist jedoch oft - aber nicht immer - milder ausgeprägt als das von Männern. Immerhin entwickeln ca. 50 % der Frauen mit Vollmutation eine deutliche geistige Behinderung. Von den anderen 50 % sind etliche lernbehindert, viele im unteren Normbereich der kognitiven Fähigkeiten (IQ). Das Spektrum innerhalb der Erkrankung ist lediglich größer als bei Männern: Während diese in der Regel immer lernbehindert bis schwer geistig behindert sind, kann die Ausprägung bei Frauen von einer normalen (in sehr seltenen Fällen hohen) Intelligenz bis zu einer schweren geistigen Behinderung reichen. Darüber hinaus sind Frauen oft von psychischen Symptomen wie extremer Schüchternheit oder Angstzuständen betroffen. Das kann auch für nicht-lernbehinderte Frauen gelten.

Weblinks: OMIM - Fragile X mental retardation syndrome

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