Klinische Humangenetik: Monogene Erbkrankheiten

Monogene Erbkrankheiten

Monogene Erbkrankheiten folgen i.d.R. den Mendelschen Gesetzen. Sie sind familiär vererbt oder durch Neumutation entstanden.

Grundbegriffe:

• Penetranz: Die "Durchschlagskraft", d.h. die Wahrscheinlichkeit, mit der der Mutationsträger Symptome entwickeln wird.
• Expressivität: Variabilität des klinischen Erscheinungsbildes.

Krankheiten:

• Chorea Huntington
• Bluterkrankheit
• Mukoviszidose

Autosomal-rezessive Erkrankungen

Störung, wenn beide Allele betroffen sind.

Berechnung der Häufigkeits-Verteilung von Allelen mit dem Hardy-Weinberg-Gesetz:

p und q sind die relativen Häufigkeiten der entsprechenden Allele A(p) und a(q). Es gilt:

1. p + q = 1
2. p² + 2 pq + q² = 1 (leitet sich aus 1. ab, da auch (p + q)² = 1 x 1 = 1. Binomische Formel!)

Genotypfrequenzen F sind dann:

• F(AA) = p² -> homozygot A, Phänotyp A
• F(Aa) = 2 pq -> heterozygot Aa, Phänotyp a bei rez. Erbgang, Phänotyp A bei dom. Erbgang (bei 100% Pentranz)
• F(aa) = q² -> homozygot a, Phänotyp a

Beispiel: Die Erkrankung Mukoviszidose (Phänotyp A) ist autosomal-rezessiv (Erkrankung nur bei Genotyp AA) und betrifft in Deutschland eins von 2500 Kindern. Die Häufigkeit des Genotyps AA beträgt daher F(AA)= 1:2500 = 0,0004. Daraus lässt sich nun die Häufigkeit des defekten Allels in der Bevölkerung (p) und die Häufigkeit der gesunden Träger des defekten Gens (Heterozygote Aa) berechnen:

• Berechnung von p: p² = F(AA) = 0,0004 <=> Wurzel aus p² = p = 0,02 (d.h. 2 % der Allele in der Bevölkerung sind defekt)
• Berechnung von q: q = 1 - p = 1 - 0,02 = 0,98 (d.h. 98 % der Allele sind gesund)
• Berechnung der Heterozygotenfequenz: F(Aa) = 2 pq = 2 x 0,02 x 0,98 = 0,0392 (d.h. ca. 4 % der Bevölkerung sind gesunde Träger des defekten Gens).
• Häufigkeit homozygot Gesunder F(aa): F(aa) = q² = 0,98² = 0,9604

Mukoviszidose

Syn.: Zystische Fibrose (CF)

Ep.: Europa 1:2500, Heterozygotenfrequenz = ca. 4 %.

Ät.: Defekt des CFTR-Gens (cystic fibrosis conductance regulator gene) auf Chromosom 7 (7q31.2), der für einen Chloridkanal kodiert.

Genetik: Autosomal-rezessiv, über 1.000 Mutationen bekannt, in 70 % Deletion von deltaF508 (die mittelalterlichen Seuchen sollen dieses Gen selektioniert haben, da es beim Heterozygoten wahrscheinlich die Resistenz gegenüber Cholera erhöht). Enge Genotyp-Phänotyp-Korrelation.

Pathogenese:

• Verminderte Chloridrückresorption in den Schweißdrüsen -> erhöhter NaCl-Gehalt im Schweiß -> Diagnostik! [NaCl] > 60-70 mmol, normal < 30 mmol
• Verminderte Chloridsekretion in den Körperdrüsen -> Eindickung und Retention des Schleims in
  • GIT -> 10 % der CF-Neugeborenen mit Mekoniumileus, auch später Ileusneigung
  • Lunge -> chronische Infekte -> Rezidivierende Infekte, Entzündung, Vernarbung, Bronchieketasien, Emphysem, Fibrose, Zerstörung der Lunge
  • Pankreas -> Pankreatitiden, exokrine Pankreasinsuffizienz (85 %) -> Maldigestion (Langerhans-Inseln bleiben erhalten)
  • Ductus deferens -> Infertilität (auch isoliert als Abortivform der CF -> Congenitale bilaterale Aplasie des Vas defferens CBAVD)
  • Störungen des hepatobiliären Systems

Weblinks: OMIM - Cystic fibrosis

beta-Thalassämie

Ep.: In der Mittelmeerregion häufig, Vorkommen aber auch in Afrika und Asien

Pathogenese: Quantitative Synthesestörung der beta-Ketten des Hämoglobins. (Hinweis: die beta-Thalassämie verläuft meist schwerer als die alpha-Thalasämie, da es 4 alpha-Kettengene aber nur 2 beta-Kettengene gibt.)

Genetik: Autosomal-rezssiv (Thalassämia major als relevante Krankheit) bzw. intermediär, etwa 200 verschiedene Mutationen sind beschrieben. Die Mutation kann das Gen ausschalten (beta-0-Thalassämie, meist Rasterschubmutation) oder beeinträchtigen (beta-+-Thalassämie, Mutation in der Promotorregion oder kryptischen Spleißregion).

• Heterozygoten-Form: Thalassämia minor -> milde Anämie
• Homozygoten-Form: Thalassämia major -> Vollbild mit schwerer Anämie, Siderose (Eisenüberladung) mit Folgen

Weblinks: OMIM - Hemoglobin--beta locus, beta thalassemias included

Autosomal-dominante Erkrankungen

Begriffserklärung: Phakomatose von Phakos = Muttermal, Fleck. Neurokutanes Hyperproliferationssyndrom der ektodermalen Gewebeanteile. Hauptmanifestationen an Haut, Auge und Nervensystem.

Neurofibromatose Typ1

Syn.: Morbus von Recklinghausen

Phakomatose

Ep.: 1:3000-1:4000

Genetik: Autosomal-dominant erblich, in 50 % Neumutation. Mutation im Neurofibromin-Gen (17q11.2, Tumorsuppressorgen). Fast 100 % Penetranz, Expressivität sehr variabel.

Klinik: Cafe-au-lait-Flecken (>5), axilläre/inguinale Sommersprossen, Keilbeinflügeldysplasie, LISCH-Knoten in der Iris, multiple sich mit dem Alter entwickelnde periphere Neurofibrome, die vom perineuralen Bindegewebe ausgehen (30 %), andere Tumore möglich: 15% Optikusgliom, Aderhauthamartome, melanozytäre Tumore, maligne Tumore bei 4 % der Patienten!

Weblinks: OMIM - Neurofibromatosis type I (NF1)

Neurofibromatose Typ 2

Phakomatose

Ep.: 1:30.000-1:40.000, 10x seltener als NF1

Genetik: Autosomal-dominant erblich, Mutation im Schwannomin-Gen (22q12, Tumorsuppressorgen).

Klinik: Zentrale Neurofibrome, typisch beideseitiges Akustikusneurofibrom (85 %), Meningeome (Merke: MISM - Multiple intrakranielle Schwannome und Meningeome), > 40% juvenile posterior-subkapsuläre Katarakt.

Weblinks: OMIM - Neurofibromatosis type II

Tuberöse Hirnsklerose

tuberous sclerosis

Syn.: Morbus Pringle-Bourneville

Phakomatose

Genetik: Autosomal-dominant erblich

Makro: Vergrößerte, verbreiterte, weißere/hellere Gyri von fester Konsistenz (Tuber), umrahmt von normalen Gyri, abgeschwächte Abgrenzung zwischen Cortex und Mark. Gehäuft Rhabdomyome im Herzen, Angiofibrome subungal, zentrofaziale Angiokeratome/-fibrome (Talgdrüsentumore), maulbeerförmige Netzhauttumore, Rumpflipome.

Klinik: Mentale Retardierung, Epilepsie.

Weblinks: OMIM - Tuberous sclerosis

von Hippel-Lindau-Syndrom (VHL)

Syn.: Retino-zerebelläre Angiomatose

Phakomatose

Ep.: 1:40.000, 3.Lebensdekade

Genetik: autosomal-dominant erblich, versch. Mutationen bekannt

Klinik: Retinale Hämangiome und Hämangioblastome (20%), Netzhautablösung, unbehandelt Erblindung. Zerebelläre Hämangioblastome, Nierenzellkarzinome (25-45%), Pankreaszysten, Phäochromozytome, Polyzythämie.

Weblinks: OMIM - Von Hippel-Lindau syndrome

Sturge-Weber-Syndrom

Syn.: Angiomatosis encephalofacialis, Encephalo-trigeminale Angiomatose

Phakomatose

Genetik: I.d.R. sporadisch, autosomal-dominante Mutation im Mosaik

Klinik: Nävus flammeus ("Portwein-Nävus") im Gesicht und Schädel meist im Bereich HN.V1, einseitig mit Zunahme der Intensivität. Glaukom, choroidales kavernöses Hämangiom, Epilepsie.

Weblinks: OMIM - Sturge-Weber syndrome

Klippel-Trenaunay-Syndrom

Phakomatose

Genetik: i.d.R. sporadisch, autosomal-dominante Mutation im Mosaik

Klinik: Venöse Malformationen, seltener auch der Lymphgefäße (Shunts, AV-Fisteln). Naevus flammeus und Längenriesen- oder -minderwuchs der betroffenen Körperregionen (Extremitäten). Schwere Durchblutungsstörungen, zum Teil enorme Schwellungen der Extremitäten.

Weblinks: OMIM - Klippel-Trenaunay-Weber syndrome

Osteogenesis imperfecta (OI)

Syn.: „Glasknochenkrankheit“

Ep.: 1:15.000 bis 1:20.000

Genetik: Die meisten Formen sind autosomal-dominant vererbt, meist Neumutation.

Pathogenese: In 85 - 90 % der Fälle Störung der Kollagensynthese durch Mutationen in den Kollagen-Genen COL1A1 (17q), COL1A2 (7q). In einer seltenen Variante der letalen Form mit autosomal-rezessivem Erbgang konnten Mutationen im „cartilage associated protein“ (CRTAP), das für die posttranslationale Prolyl-3-Hydroxylierung des Kollagens zuständig ist, als Ursache identifiziert werden.

Klinik: multiple Frakturen ("Glasknochenkrankheit"), blaue Skleren, mit oder ohne Dentinogenesis imperfecta.

Typ I (Osteogenesis imperfecta tarda, Typ Lobstein)

Häufigste Form

Klinik: U.U. milder Verlauf. Variable Frakturrate im Kindesalter, mit der Pubertät abnehmend (DD: Kindesmißhandlung!). Regelrechte Knochenheilung -> normale Endgröße, keine Deformierung, in 30-50% Entwicklung einer Innenohr- oder Mittelohrhörstörung. Untergruppe A mit, B ohne Dentinogenesis imperfecta (grau-bläuliche Zahnverfärbung, Schmelzabsplitterungen, deformierte Zahnwurzeln).

Weblinks: OMIM - Osteogenesis imperfecta, type 1

Typ II (Osteogenesis imperfecta congenita)

Schwerste Form

Genetik: autosomal-dominant (Typ III auch autosomal rezessiv), meist Neumutation

Makro: Proportionierter Kleinwuchs, dreieckförmiges Gesicht, dünne blaue Skleren, weicher Kautschuk-/Papierschädel. Die Extremitäten sind verkürzt, Faltenbildung der Haut, multiple intrauterin entstandende Frakturen bes. der langen Röhrenknochen (Rö: Zieharmonika-Knochen) und Rippen (Serienfrakturen, wulstartige Auftreibung der Bruchstellen wegen überschießender Kallusbildung (Kollagen III)). Die Haut ist verdünnt, rissig, instabil.

Mikro: Osteoid vermindert, Haut verdünnt (Kollagengehalt vermindert).

Prg.: frühletal, Hirnblutungen unter natürlicher Geburt

Weblinks: OMIM - OI type II

Typ III (Osteogenesis imperfecta congenita, Typ Vrolik)

Schwere Form

Genetik: autosomal-dominant (auch autosomal-rezessiv), meist Neumutation

Klinik: Schwere Ausprägung, multiple Frakturen. Fast alle Kinder überleben das Säuglingsalter, Lebenserwartung z.T. eingeschränkt. Im Verlauf schwere Knochenverformungen, Kleinwuchs, starke Verkrümmungen der Wirbelsäule (-> restriktive Ventilationsstörungen), die Skleren sind u.U. unauffällig.

Weblinks: OMIM - OI type II

Typ IV: Klinik: Variabler Verlauf, Minderwuchs, weiß bis blass-blaue Skleren, mäßige Frakturen, progressive Extremitätenverformungen, führt oft zur Rollstuhlpflichtigkeit. Unterform B mit Dentinogenesis imperfecta.

Weblinks: OMIM - OI, type IV

Typ V: Klinik: Hypertrophe Kallusbildung nach Brüchen, Verkalkung der Syndesmosen (Membranae interosseae antebrachii et cruris) und metaphysären Bänder. Die Skleren sind unauffällig, keine Dentinogenesis imperfecta.

Weblinks: OMIM - OI, type V

Typ VI: Klinik: Störung der Knochenmineralisation mit Wirbel-Kompressionsfrakturen und Extremitätendeformierung. Das Vomer kann defekt sein. Die Skleren sind unauffällig, keine Dentinogenesis imperfecta, die alkalische Phosphastase (AP) ist erhöht.

Typ VII: Genetik: autosomal-rezessiv. Klinik: Coxa vara, Extremitätenverkürzung

Weblinks: OMIM - OI, type VII

Weblinks: Schweizerische Vereinigung Osteogenesis Imperfecta (SVOI)

X-chromosomal-rezessive Erbleiden

• Symptome nur beim Mann (Ausnahmen: X0-Karyotyp, X-Strukturaberrationen).
• Der betroffene Mann gibt diese Anlage an alle Töchter weiter (Konduktorinnen).
• Die Töchter sind alle gesund oder weniger schwer betroffen als die Söhne.

Muskeldystrophie Typ Duchenne (DMD)

Histopathologie der DMD.

Ep.: 1:3500 Jungen

Ät.: Mutation im Dystrophin-Gen (Expression in Herz, Hirn, Muskel), 2/3 der Fälle Deletion.

Genetik: 50-60 % de novo, 30 % ererbt von der Mutter, 10 % Keimzellmosaik.

Klinik: typisch: Aufstehen aus der Hocke nur möglich mit auf den Oberschenkeln aufgestützen Händen (GOWER-Zeichen, Schwäche der glutealen Muskulatur). Progredienter Muskelschwund ab Kleinkindalter, Gangunsicherheit, Muskelschwäche, Gnomenwaden (Pseudohypertrophie), gelegentlich geistige Retardierung, Serum-CK stark erhöht

Prg.: meist vor dem 11. Lebensjahr Rollstuhlpflichtigkeit und letale kardiorespiratorische Insuffizienz vor dem 20. Lebensjahr

Weblinks: OMIM - Duchenne muscular dystrophy

Muskeldystrophie Typ Becker (BMD)

Ep.: Seltener als DMD

Ät.: Mutation im Dystrophin-Gen (Expression in Herz, Hirn, Muskel), verändertes Genprodukt.

Klinik: Progrediente Muskelschwäche, Verlauf milder als bei DMD.

Weblinks: OMIM - Becker muscular dystrophy

Hämophilie

Ep.: 1:10.000 Jungen

Formen:

• Hämophilie A - Faktor VIII-Mangel
• Hämophilie B - Faktor IX-Mangel

Symptomatik, wenn Enzymaktivität < 30 % (heterozygote Mutter: 50 %)

Klinik: Abgeschwächte Aktivität des betroffenen Gerinnungsfaktors -> Intrinsische Gerinnung gestört -> Blutungsneigung, Hämatome, Hämarthros (Blutergelenk).

Weblinks: OMIM - hemophilia A, OMIM - hemophilia B

X-chromosomal-dominante Erbleiden

• Männer und Frauen erkranken.
• Vererbung schwer unterscheidbar von autosomal dominantem Erbgang, aber:
• Erkrankte Väter haben immer gesunde Söhne und kranke Töchter!
• Erkrankte Mütter vererben das Merkmal auf die Hälfte der Töchter und auf die Hälfte der Söhne.

Familiären Hypophosphatämie (HYP)

Ät.: Defekt des PHEX-Gens auf dem X-Chromosom

Klinik: Renaler Phosphatverlust, Osteomalazie, Zahnbildungsstörungen, Zahnverlust.

Weblinks: OMIM - X-linked hypophosphatemia

X-chromosomal-dominante Erbleiden mit Letalität im männlichen Geschlecht

• Nur weibliche Erkrankte.
• Erhöhte Abortrate.
• Geschlechterverhältnis in der Familie zu den Frauen hin verschoben.

Incontinentia pigmenti Bloch-Sulzberger (IP)

Ep.: 700 Fälle publiziert

Ät.: Defekt des NEMO/IKK-gamma-Gens (kodiert einen antiapoptotischen Faktor im NF-kappa-B-Weg)

Genetik: 30 % Neumutation, 50 % familiär.

Klinik: Charakteristischen Hautveränderungen (in 90 % der Fälle schon bei Geburt vorhanden), die sich in konstanter zeitlicher Folge von 4 Stadien entwickeln (vesikulär-verrucös-hyperpigmentiert). Dabei blaschkolinearer Verlauf (bestimte Hautfelder, entspricht nicht den Dermatomen). Weitere Symptome an Augen, Zähnen, Haaren, Schweißdrüsen (Säuglingstod durch Hyperthermie!), ZNS.

Weblinks: OMIM - Incontinentia pigmenti

Rett-Syndrom (RTT)

Ep.: 1:12.000 Mädchen

Ät.: Mutation im eCP2-Gen in 75 % nachweisbar (Gen wird in reifen Neuronen exprimiert).

Genetik: Meist de novo Mutation.

Klinik: Neurodegenerative Erkrankung, Beginn ab dem 6. bis 18. Lebensmonat, nach anfänglichem Abbau zunehmende Stabilisierung auf niedrigem Niveau: Demenz, Debilität, Autismus, Handwasch-Sterotypien, Krampfanfälle.

Weblinks: OMIM - Rett syndrome

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