Klinische Humangenetik: Familiäre Tumorerkrankungen

Familiäre Tumorerkrankungen

• Onkogene und Tumorsuppressorgene stehen im Gleichgewicht
• Tumorsuppressorgen-Typen:
  • „gatekeeper genes“ regulieren den Zellzyklus (FAP, RB)
  • „mutator genes“ sorgen für die DNA-Reparatur (XP, HNPCC)

Retinoblastom (RB)

Zwei Formen des Retinoblastoms:

• 60 % nicht familiär, unilateral, ein Tumor. Ät.: Somatische Inaktivierung beider RB-Tumorsuppressorgene auf dem Chromosom 13 in einer Retinazelle.
• 40 % autosomal-dominant erblich, bilateral und multifokal. Ät.: Konstitutionelle Inaktiverung eines der beiden RB-Tumorsuppressorgene in jeder Körperzelle. Die Inaktivierung des normalen Allels durch eine zufällige somatische Muation kann ein Tumorwachstum auslösen. Höhere Wahrscheinlichkeit, daher multifokales Auftreten von Tumoren. (weitere Informationen zu RB1-Gen-Mutationen: Retinoblastoma Genetics)

Weblinks: OMIM - Retinoblastoma

Familiäre adenomatöse Polyposis coli (FAP, APC)

Genetik: Autosomal-dominant, verschiedene Formen

Klinik: Multiple Adenome im Colon (Entartung vor dem 50. Lebensjahr, obligate Präkanzerose!), Polypen im proximalen Gastrointestinaltrakt, Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels (CHRPE) (-> Familiendiagnostik!), Knochenzysten, Desmoide.

Weblinks: OMIM - Familial adenomatous polyposis

Xeroderma pigmentosum (XP)

Syn.: Mondscheinkrankheit

Gruppe von hereditären Erkrankungen mit Defizienz der DNA-Reparatur (meist der Nukleotidexzisionsreparatur).

Morph.: Bei Geburt sind die Kinder klinisch gesund, im Laufe der Kindheit Manifestation in Form multipler Hauttumoren, bes. in den lichtexponierten Haurarealen.

Weblinks:

• OMIM - Xeroderma pigmentosum Gruppe A (XPA)
• OMIM - Xeroderma pigmentosum Gruppe B (XPB)
• OMIM - Xeroderma pigmentosum Gruppe C (XPC)
• OMIM - Xeroderma pigmentosum Gruppe D (XPD)
• OMIM - Xeroderma pigmentosum Gruppe E (XPE)
• OMIM - Xeroderma pigmentosum Gruppe F (XPF)
• OMIM - Xeroderma pigmentosum Gruppe G bzw. VII (XPG, XP7)
• OMIM - Xeroderma pigmentosum with normal DNA repair rates (XPV)
• OMIM - Xeroderma pigmentosum Gruppe IX
• OMIM - Xeroderma pigmentosum, autosomal dominant, mild
• DermIS - Xeroderma pigmentosum

Hereditäres Non-Polyposis-Coloncarzinom (HNPCC, FCC)

Ep.: Etwa 5 % aller Kolonkarzinome

Genetik: Autosomal-dominant, verschiedene Gene

Pathogenese:

• HNPCC1 - Defekt des MSH2-Gens -> DNA-Mismatch-Reparatur insuffizient -> Vermehrtes Auftreten von Colon- und anderen Karzinomen.
• HNPCC2 - Defekt des MLH1-Gens (DNA-Mismatch-Reparatur, s.o.)

Weblinks: OMIM - HNPCC1, FCC1, Lynch syndrome, OMIM - HNPCC2

Familiärer Brustkrebs

Genetik: Autosomal-dominant, Penetranz: 50-85 %, BRCA 1 und 2.

Klinik: Frauen: vermehrt Mamma- und Ovarialkarzinome, Männer: vermehrt Prostata- und Mammakarzinome.

Weblinks: OMIM - BRCA1, OMIM - BRCA2

RET-Onkogen-Mutation

Genetik: Mutation des RET-Onkogens auf Chromosom 10, zwei Mutationsformen (hot spots) dieses Gens:

• Familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom
• Multiple endokrine Neoplasie Typ 2a (MEN2a) (Schilddrüsenkarzinome, Phäochromozytome, Parathyroideaadenome)

Manifestation bereits im Kindesalter!

Weblinks: OMIM - RET protooncogene

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