Biochemie und Pathobiochemie: BH4-defiziente Phenylketonurie

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Definition

Defekte des Tetrahydrobiopterin (BH4)-Stoffwechsels begründen seltene Ursachen einer Hyperphenylalaninämie und sind in pathogenetischer und therapeutischer Hinsicht von der klassischen Phenylketonurie (PKU) abzugrenzen. Hierbei ist entweder die Biopterin-Synthese aus GTP oder die Regeneration von BH4 aus 4a-Hydroxytetrahydrobiopterin betroffen.

Neben dem PKU-artigen Krankheitsbild können sich bestimmte BH4-Stoffwechselstörungen auch vorwiegend neurologisch manifestieren, wobei die Phenylalaninämie in den Hintergrund tritt.

Epidemiologie

Etwa 1 bis 3 % der PKU-Erkrankungen beruhen auf einer BH4-Defizienz. HPABH4A ist dabei die häufigste Form.

Ätiologie

Nach dem betroffenen Enzym werden die Erkrankungen wie folgt eingeteilt:

Erkrankung	Enzym	Gen	Locus
Hyperphenylalaninämie, BH4-defizient, A (HPABH4A)	6-Pyruvoyltetrahydropterin-Synthase	PTS	11q22.3-q23.3
Hyperphenylalaninämie, BH4-defizient, B (HPABH4B), DOPA-responsible Dystonie	GTP-Cyclohydrolase	GCH1, DYT5, HPABH4B	14q22.1-q22.2
Hyperphenylalaninämie, BH4-defizient, C (HPABH4C)	6,7-Dihydropteridin-Reduktase	QDPR, DHPR	4p15.31
Hyperphenylalaninämie, BH4-defizient, D (HPABH4D)	4a-Hydroxytetrahydrobiopterin-Dehydratase	PCBD, DCOH	10q22
L-Dopa-responsive Dystonie	Sepiapterin-Reduktase	SPR	2p14-p12

Pathogenese

BH4 ist als Cofaktor der Phenylalanin-Hydroxylase, der Tyrosin-Hydroxylase und der Tryptophan-Hydroxylase an der Biosynthese von Tyrosin (als Ausgangspunkt für die Melanin-, Thyroxin- und Katecholamin-Bildung), L-DOPA (nächster Schritt zur Katecholamin-Bildung, hier ist BH4 also zweifach involviert!) und Serotonin beteiligt. Die Störung greift hier also weiter als beim bloßen Phenylalanin-Hydroxylase-Mangel bei der klassischen PKU und führt neben der Hyperphenylalaninämie zu einer deutlichen Beeinträchtigung der Synthese von Neurotransmittern wie Serotonin, Dopamin und Noradrenalin mit entsprechenden neurologischen Störungen.

Pathologie

Klinik

Diagnostik

Differentialdiagnosen

Therapie

Substitution des fehlenden BH4 (dieses ist jedoch nicht ZNS-gängig!)
Substitution von ZNS-gängigen Neurotransmittervorstufen:
- L-Dopa plus Carbidopa (ein L-DOPA-Decarboxylasehemmer, dieser bremst den vorzeitigen L-Dopa-Abbau)
- 5-Hydroxytryptophan (5-HT)
Phenylalanin-arme Diät

Komplikationen

Prognose

Geschichte

Literatur

PMID 19234759 PMID 12003346 PMID 16917893 PMID 11238300 PMID 11940335 PMID 3930840 PMID 8819618 PMID 11592814 PMID 10770663 PMID 9219069 PMID 9219069 PMID 6142937 PMID 20458544 PMID 8830181 PMID 11443547 PMID 6142058 PMID 3930837

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