Biochemie und Pathobiochemie: Phenylketonurie

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Definition

Die klassische Phenylketonurie (PKU) ist eine hereditäre autosomal-rezessiv vererbte Störung des Aminosäurenstoffwechsels. Ursache ist ein Defekt der Phenylalanin-Hydroxylase (PAH).

Epidemiologie

Die Inzidenz beträgt in Europa etwa 1 : 10.000 Neugeborene.

Ätiologie

In 98 % der Fälle einer PKU, der sog. klassischen PKU, ist ein Defekt der PAH auf Chromosom 12 (12q24.1) für die Erkrankung verantwortlich. Seltene Ursachen betreffen Enzyme des Biopterin-Stoffwechsels, siehe dazu unter BH4-defiziente PKU (atypische PKU). Mehr als 500 verschiedene Mutationen der PAH sind bekannt.

Pathogenese

Die Phenylalanin-Hydroxylase hydroxyliert die essentielle Aminosäure Phenylalanin zu Tyrosin. Tyrosin ist Ausgangspunkt der Biosynthese von Melanin, Schilddrüsenhormon (Thyroxin) und Katecholaminen (Dopamin, Adrenalin, Noradrenalin). Eine Störung der Phenylalanin-Hydroxylase führt zu einer Akkumulation von Phenylanin, das in höheren Blutspiegeln neurotoxisch wirkt, wobei es über die genaue Ursache dieser Neurotoxizität bisher nur Vermutungen gibt. Dieses wird verstärkt zu Phenylpyruvat, Phenylacetat und Phenyllaktat verstoffwechselt. Durch die Blockade des Enzyms wird Tyrosin zur essentiellen Aminosäure.

Pathologie

Klinik

Das Vollbild der Erkrankung ist durch das Neugeborenen-Screening und die Möglichkeit der Behandlung hierzulande selten geworden.

Unbehandelt führt der Überschuss an Phenylalanin zu einer schweren Beeinträchtigung der Gehirnentwicklung mit geistiger Behinderung und Mikrozephalie. Neurologische und psychiatrische Störungen können auch aus der eingeschränkten Katecholaminbiosynthese folgen. Der Melaninmangel kann sich als Hypopigmentierung äußern. Weitere mögliche Folgen sind epileptische Anfälle und Hautekzeme.

Der Urin riecht durch die Ausscheidung der alternativen Abbauprodukte typischerweise nach Mäusekot.

Diagnostik

Neugeborenenscreening.

Therapie

Die schweren Folgen der Erkrankung lassen sich durch lebenslange Phenylalanin-arme Diät vermeiden. Dies ist insbesondere in der frühen Kindheit (Hirnentwicklung) und in der Schwangerschaft (Schädigung des Ungeborenen) wichtig. Die Gabe von Tetrahydrobiopterin kann bei einem Teil der Patienten die Restfunktion der Phenylalanin-Hydroxylase verbessern und den Phenylalanin-Spiegel senken.

Komplikationen

Prognose

Gut, bei konsequenter Einhaltung der Diät. Leichte Intelligenzminderung ist auch unter suffizienter Behandlung häufig.

Geschichte

Die Erkrankung wurde erstmalig 1934 von Asbjørn Følling (Norwegen) beschrieben. In den 1950igern erkannte Horst Bickel, dass sich die Erkrankung diätetisch behandeln ließ. Ab den 1960igern konnten Neugeborene frühzeitig durch Massenscreening mit dem sogenannten Guthrie-Test (nach Robert Guthrie) identifiziert und einer raschen Behandlung zugeführt werden. Letzterer wurde mittlerweile durch die Tandemmassenspektrometrie ersetzt.

Literatur

Blau N, van Spronsen FJ, Levy HL. “Phenylketonuria”. Lancet, 376:1417–27, October 2010. DOI:10.1016/S0140-6736(10)60961-0. PMID 20971365.

Weblinks

OMIM - Phenylketonuria (PKU)

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