Biochemie und Pathobiochemie: Holocarboxylase-Synthetase-Defizienz

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Definition

Die Holocarboxylase-Synthetase-Defizienz (multiple carboxylase deficiency (MCD), early on-set) beruht auf Mutationen im HLCS-Gen und führt zu einer Störung des Biotin-Stoffwechsels.

Epidemiologie

Selten.

Ätiologie

Ursächlich sind autosomal-rezessiv erbliche Mutationen im HLCS-Gen (1q22.1).

Pathogenese

Biotin nimmt als Cofaktor an verschiedenen Carboxylierungsreaktionen teil. Die Holocarboxylase-Synthetase vermittelt den für die Funktion notwendigen Einbau von Biotin in folgende Carboxylasen: Acetyl-CoA-Carboxylase (Fettsäuresynthese), Pyruvat-Carboxylase (Oxalacetat-Bildung für Gluconeogenese und Citratzyklus), Propionyl-CoA-Carboxylase (Abbau von Propionyl-CoA) und Methylcrotonyl-CoA-Carboxylase (Abbau von Leucin). Demnach kompromittiert der Defekt gleichzeitig zahlreiche Stoffwechselwege.

Pathologie

Klinik

Hautveränderungen, Haarverlust.
Neonatale Laktatazidose, Hyperammonämie.
Tachypnoe, respiratorische Insuffizienz.
Gedeihstörung, Hypotonie, Krämpfe, Koma, Tod.

Diagnostik

Labor:
- Verminderte Aktivität der Carboxylasen.
- Erhöhte Ausscheidung von 3-Hydroxyisovalerinsäure, 3-Methylcrotonylglycin, 3-Hydroxypropionsäure, Propionylglycin und Methylzitronensäure.
- Biotiniase-Aktivität im Serum normal.
- Biotin-Spiegel normal.
- Organoazidurie, Lactat-Erhöhung.
Genetische Diagnostik.

Differentialdiagnosen

Alimentärer Biotin-Mangel z.B. bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen.
Biotinidase-Mangel.
Defekte der einzelnen Carboxylierungs-Enzyme.

Therapie

Lebenslang Biotin p.o..
Humangenetische Beratung.

Komplikationen

Prognose

Geschichte

Literatur

Tammachote R, Janklat S, Tongkobpetch S, Suphapeetiporn K, Shotelersuk V. “Holocarboxylase synthetase deficiency: novel clinical and molecular findings”. Clin. Genet., 78:88–93, July 2010. DOI:10.1111/j.1399-0004.2009.01357.x. PMID 20095979.
Van Hove JL, Josefsberg S, Freehauf C, et al.. “Management of a patient with holocarboxylase synthetase deficiency”. Mol. Genet. Metab., 95:201–5, December 2008. DOI:10.1016/j.ymgme.2008.09.006. PMID 18974016.

Weblinks

OMIM - MCD, early-onset

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