Biochemie und Pathobiochemie: Ahornsirup-Krankheit

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Definition

Die Ahornsirupkrankheit (maple syrup urine disease (MSUD)), die zu den Organoazidopathien gezählt wird, beruht auf seltenen und autosomal-rezessiv vererbten Defekten des Verzweigtkettige-α-Ketosäuren-Dehydrogenase-Komplexes (branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase multienzyme complex, BCKDC, BCKD), einem Multienzym-Komplex, der in den Abbau der verzweigtkettigen Aminosäuren (branched chain amino acids, BCAA) involviert ist.

Aufgrund der Toxizität sowohl der akumulierenden verzweigtkettigen Aminosäuren (bes. Leucin) als auch deren korrespondierenden α-Ketosäuren kann die MSUD sowohl als Azidopathie als auch als Organazidurie angesehen werden.

Epidemiologie

Häufigkeit weltweit etwa 1:185.000.

Ätiologie

Der mitochondrial lokalisierte BCKDC katalysiert vor allem in Leber und Skelettmuskel den zweiten Schritt im Abbau der verzweigtkettigen Aminosäuren Valin, Leucin und Isoleucin, nämlich die irreversible dehydrierende Decarboxylierung nach der vorausgegangenen Transaminierung.

Der Enzymkomplex besteht aus drei Untereinheiten. Je nach betroffener Untereinheit werden folgende Formen der MSUD unterschieden:

Erkrankung	Enzym	Gen	Locus
Ahornsirup-Krankheit IA	Verzweigtkettigen-Dehydrogenase-Komplex, E1-alpha subunit	BCKDHA	19q13.1-q13.2
Ahornsirup-Krankheit IB	Verzweigtkettigen-Dehydrogenase-Komplex, E1-beta subunit	BCKDHB	6q14
Ahornsirup-Krankheit II	Verzweigtkettigen-Dehydrogenase-Komplex, E2 subunit	DBT	1p31
Ahornsirup-Krankheit III	α-Ketosäure-Dehydrogenase-Komplex, E3 subunit	DLD	7q31-q32
Ahornsirup-Krankheit IV	Kinase
Ahornsirup-Krankheit V	Phosphastase

Da die E3-Untereinheit (Dihydrolipoyl-Dehydrogenase) auch ein Bestandteil des mitochondrialen Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes und α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplexes ist kommt es neben der Störung des BCAA-Abbaus auch zusätzlich zur Störung der dehydrierenden Decarboxylierung von Pyruvat zu Acetyl-Coenzym A (Vorreaktion des Citratzyklus) und α-Ketoglutarat zu Succinyl-CoA (Citratzyklus) sowie einer Störung des Glycin- und Lysin-Abbaus, was die Schwere dieser Verlaufsform erklärt.

Pathogenese

Akkumulierendes Leucin und die α-Ketosäuren der BCAA stören die Funktion zahlreicher Enzyme im Energiestoffwechsel des Gehirns (Krebs-Zyklus, Atmungskette).

L-Leucin wird vermehrt zu L-Alloisoleucin ketoenol-tautomerisiert, das als diagnostischer Marker genutzt wird.

Im Gehirn sind die Neurotransmitter Glutamat, Aspartat und GABA vermindert, während Valin, Leucin und Isoleucin erhöht sind.

Pathologie

Spongiöse Veränderungen und Demyelinisierung.

Klinik

Klinisch werden 5 Formen unterschieden.

Bei der schweren klassischen Form mit ausgeprägter BCKDC-Defizienz kommt es bereits in den ersten Lebenstagen zu einer schweren Ketoazidose mit Hirnödem, Krämpfen, Koma und Atemstillstand. Überlebende Kinder zeigen eine mentale Retardierung. Der Urin riecht nach Ahornsirup bzw. Maggi-Kraut.

Daneben gibt es eine "intermediäre" und eine "intermittierende" Form mit späterem Onset und leichterem/intermittierendem Verlauf.

Daneben gibt es eine Form, die positiv auf eine Substitution mit Thiamin (Vitamin B1) reagiert und mit dem E2-Defekt assoziiert ist.

Die schwerste Form findet sich beim E3-Defekt mit Lactatazidose.

Diagnostik

Tandemmassenspektrometrie (Neugeborenenscreening).
Nachweis des alternativen Abbauproduktes L-Alloisoleucin.
Charakteristischer Maggi-Geruch des Urins. DD: Konsum von Bockshornklee (Trigonella foenum-graecum) vor allem in mediterranen Ländern.

Therapie

BCAA-arme Diät.
Thiamin per os bei Thiamin-responsiver MSUD.
Orthotope Lebertransplantation.

Komplikationen

Prognose

Geschichte

Die Erkrankung wurde 1954 von John Menkes vom Boston Children's Hospital erstmals beschrieben.

Literatur

Knerr I, Weinhold N, Vockley J, Gibson KM. “Advances and challenges in the treatment of branched-chain amino/keto acid metabolic defects”. J Inherit Metab Dis, February 2011. DOI:10.1007/s10545-010-9269-1. PMID 21290185.
Chuang DT, Chuang JL, Wynn RM. “Lessons from genetic disorders of branched-chain amino acid metabolism”. J. Nutr., 136:243S–9S, January 2006. PMID 16365091.
Harris RA, Joshi M, Jeoung NH, Obayashi M. “Overview of the molecular and biochemical basis of branched-chain amino acid catabolism”. J. Nutr., 135:1527S–30S, June 2005. PMID 15930464.
Menkes JH, Hurst PL, Craig JM. “A new syndrome: progressive familial infantile cerebral dysfunction associated with an unusual urinary substance”. Pediatrics, 14:462–7, November 1954. PMID 13214961.

Weblinks

OMIM - MSUD

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