Medizinische Biologie: Biologische Membranen und Signaltransduktion

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Funktion biologischer Membranen

Membranlipide

Viskosität der Membran

Asymmetrie der Plasmamembran

Membranproteine

Zellmembran, schematisch.

Beispiele für periphere Membranproteine.

Beispiele für integrale Membranproteine.

Die 7 Transmembrandomänen des Rhodopsins.

Das „Fluid Mosaic Model“

Integrine und Ankerproteine

Siehe auch unter Zell-Zell-Kontakte.

Weblinks: KEGG: Cell adhesion molecules (CAMs) - Homo sapiens (human)

Stofftransport über die Membran

Weblinks: Membrantransportmechanismen (Animationen)

Uniporter

Weblinks: Animation Diffusion, Animation Glucose-Uniport

Nicht-ATP-abhängige Transporter

Das Zusammenspiel der Transportmoleküle

Ionenkanäle

Membranständige und intrazelluläre Rezeptoren

Rezeptoren sind wichtige Kommunikationsorgane, mit denen sich die Zelle über ihre Außenwelt informiert und über die sie im Mehrzeller ihren Input (Wahrnehmung von Sinnesreizen als Rezeptorzelle oder Anweisungen „von oben“) erhält. Rezeptoren sind Proteine, die bestimmte Signalmoleküle wie z.B. Hormone oder Neurotransmitter spezifisch erkennen und als „Signalwandler“ das extrazelluläre Signal in ein intrazelluläres umwandeln.

Die am Membranrezeptor eingehenden Reize werden registriert, verarbeitet und in eine physiologische Antwort umgesetzt. Dazu muß der äußere Reiz in eine universelle, intrazelluläre Sprache aus chemischen Substanzen, den sekundären Botenstoffen übersetzt werden, was man als Signaltransduktionskaskade bezeichnet. Second messenger sind z.B. zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP), zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) und Kalzium, sowie Inositoltrisphosphat (IP3) und Diacylglycerin (DAG). Diese aktivieren oder hemmen dann weitere zellspezifische Signalwege. Die Aktivierung oder Hemmung der meist spezialisierten Zelle im Vielzeller mündet dann z.B. in der Steigerung oder Hemmung der sekretorischen Aktivität (Drüsenzelle) oder in der Kontraktion (Muskelzelle).

Zellen antworten nicht nur passiv auf eingehende Signale, sie adaptieren sich auch an eine hohe oder niedrige Signaldichte, indem sie z.B. die Rezeptordichte auf ihrer Zellmembran verändern. Damit kann sich die Zelle einerseits vor einer Überstimulation schützen und andererseits auch bei Signalstoffmangel ihre Aufgabe erfüllen. Diese Gewöhnungseffekte führen klinisch z.B. zu den klassischen Rebound- und Entzugseffekten beim abrupten Absetzen von Opiaten, Benzodiazepinen und Betablockern.

Signalmoleküle

Die Signalmoleküle kann man grob in zwei Gruppen einteilen:

Kleine, lipophile Moleküle können die Plasmamembran durchdringen und docken an intrazelluläre Rezeptoren an. Bsp.:
- Schilddrüsenhormone (Tyrosin-Derivate) und Steroidhormone (Cholesterin-Derivate) wie Cortisol, Aldosteron und Sexualsteroide binden an intrazelluläre Rezeptoren, die als Transkriptionsfaktoren die Genexpression steuern und damit mittel- und längerfristige Aktivitätsänderungen der Zelle bewirken.
- Stickstoffmonoxid (NO) wird von Endothelzellen der Blutgefäße aus Arginin erzeugt, diffundiert dann durch die Plasmamembran benachbarter Myozyten und aktiviert dort die zytosolische Guanylatzyklase, ein Enzym, das aus GTP den sekundären Botenstoff cGMP bildet. cGMP stimuliert die Proteinkinase G, die nun weitere Proteine phosphoryliert und im Endeffekt die Entspannung der Gefäßmuskelzelle bewirkt.
Hydrophile Moleküle wie wasserlösliche Aminosäurenderivate (Monoamine wie z.B. Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin, Serotonin und Histamin) und Peptidhormone (z.B. Oxytocin, Adiuretin, Insulin) können die Plasmamembran nicht durchdringen und benötigen deshalb membranständige Rezeptorproteine.

Weblink: Steroid-Signal (Animation)

Membranrezeptoren und Signaltransduktion

Man unterscheidet bei den membranständigen Rezeptoren nach der Art der intrazellulären Signaltransduktion Ionenkanal-gekoppelte Rezeptoren von metabotropen Rezeptoren.

Liganden-gesteuerte Ionenkanäle als Rezeptoren

Ionenkanal-gekoppelte Rezeptoren erlauben je nach Kanaltyp den Ein- und Ausstrom bestimmter Ionen (Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Cl^-) in die Zelle oder aus der Zelle heraus und modulieren darüber das Membranpotential der Zelle. Das chemische Signal wird in ein elektrisches (Hyperpolarisation oder Depolarisation bis hin zum Aktionspotential) umgewandelt. Diese Art der Signaltransduktion ist die einfachste, direkteste und schnellste Möglichkeit eine Zelle zu aktivieren und erlaubt ein rasches An- und Abschalten. Man findet diese Form der Signalübertragung z.B. in den Ganglien des autonomen Nervensystems und an der Muskelendplatte (nicotinische Acetylcholinrezeptoren).

(Davon abzugrenzen sind die Spannungs-gesteuerten Ionenkanäle.)

Metabotrope Rezeptoren

Heptahelicale Rezeptoren - G-Protein-gekoppelt

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind die häufigsten Rezeptoren. Der Rezeptorteil besteht meist aus 7 Transmembrandomänen (7TM), man spricht von heptahelicalen Rezeptoren oder Serpentinrezeptoren. Die daran gebundenen heterotrimeren G-Proteine sind Proteine, die GTP (Guanosintriphosphat) binden können und die aus 3 unterschiedlichen Untereinheiten bestehen. Auch dieser Transduktionsmechanismus erlaubt ein rasches und reversibles An- und Abschalten von Zellpopulationen.

Es gibt verschiedene heterotrimere G-Proteine, die sich in der Art der intrazellulären Signaltransduktionskaskade unterscheiden. Die wichtigsten sind das G_q/11-Protein, das stimulierende G_s-Protein und das inhibitorische G_i/0-Protein.

G_q/11 - IP₃-Weg

Die Aktivierung des Rezeptors durch Bindung des Liganden führt zur Aktivierung des G_q/11-Proteins, welches sein GDP gegen GTP austauscht und die Phospholipase C aktiviert. Die Phopholipase C spaltet Phosphatidylinositolbisphosphat (PIP₂) in Inositoltrisphosphat (IP₃) und Diacylglycerin (DAG). IP₃ setzt aus dem endoplasmatischen Retikulum Ca²⁺ frei. Ca²⁺ und DAG aktivieren die Proteinkinase C (PKC), welche weitere Proteine durch Phosphorylierung an- oder abschaltet. Weitere Effekte kann Ca²⁺ direkt oder nach Bindung an Calmodulin in der Zelle hervorrufen.

       +           +        +     PIP₂ 
Ligand -> Rezeptor -> G_q/11 -> PLC ↓              .-> + Calmodulin -> Effekte
                      ↑   ↓     DAG + IP₃ -> Ca²⁺↑ -> direkte Effekte 
                     GTP GDP    ↓+           ↓+        
                                Proteinkinase C -> Phosphorylierung↑

Weblinks: KEGG: Calcium signaling pathway - Homo sapiens (human), KEGG: Phosphatidylinositol signaling system - Homo sapiens (human)

G_s - Adenylatcyclase-Aktivierung

Aktivierung des Rezeptors durch Bindung des Liganden aktiviert das G_s-Protein, welches GTP an die α-Untereinheit bindet, seine βγ-Untereinheit abkoppelt und nun die Adenylatzyklase (AC) aktiviert. Diese wandelt Adenosintriphosphat (ATP) um in den second messenger cyclisches Adenosinmomophosphat (cAMP), welches die Proteinkinase A (PKA) aktiviert, die wiederum weitere Proteine phosphoryliert und damit an- oder abschaltet.

                            βγ             
       +           +        ↑              +    ATP  
Ligand -> Rezeptor -> G_s (α_sβγ) -> α_s(GTP) -> AC ↓   +
                         ↑   ↓                 cAMP↑ -> PKA↑ -> Phosphor-
                        GTP GDP                                 ylierung↑

Weblinks: G_s-Protein-Signalweg (Animation)

G_i/0 - Adenylatcyclase-Hemmung

Der Rezeptor ist hier mit einem hemmenden G_i/0-Protein verbunden. Eine Stimulation führt zur Inaktivierung der Adenylatzyklase mit Absinken des cAMP-Spiegels.

                            βγ             
       +           +        ↑              -    ATP  
Ligand -> Rezeptor -> G_i (α_iβγ) -> α_i(GTP) -> AC ↓   +
                         ↑   ↓                 cAMP↓ -> PKA↓ -> Phosphor- 
                        GTP GDP                                 ylierung↓

Enzym-gekoppelte Rezeptoren

Enzym-gekoppelte Rezeptoren durchziehen die Zytoplasmamembran und besitzen auf der zytosolischen Seite eine Phosphokinase-Domäne. Am häufigsten handelt es sich dabei um Tyrosinkinasen, die meist an Wachstums- und Differenzierungsvorgängen beteiligt sind.

Rezeptor-Tyrosinkinasen (EC 2.7.10.1) phosphorylieren nach Aktivierung spezifisch Tyrosinreste des Rezeptors (Autophosphorylierung). An die Phosphotyrosylreste können dann intrazelluläre Moleküle binden, die für die weitere Signaltransduktion sorgen. Liganden solcher Rezeptor-Tyrosinkinasen sind einige Zytokine und das Insulin.

Weiterhin gibt es Rezeptoren mit assoziierten löslichen Tyrosinkinasen (EC 2.7.10.1) . Die Funktionsweise ist ähnlich, außer dass die Tyrosinkinase keine Transmembrandomäne hat und nach der Rezeptoraktivierung erst noch vom Rezeptor gebunden werden muß. Die löslichen Tyrosinkinasen können außerdem an verschiedene Rezeptoren binden. Beispiele sind die Kinasen Src und Abl. Liganden dieser Rezeptoren sind Wachstumshormone, Prolactin, Erythropoietin und eine Reihe von Zytokinen.

Eine tabellarische Übersicht über physiologisch und pharmakologisch bedeutsame Membranrezeptorsysteme finden Sie hier.