Biochemie und Pathobiochemie: Tyrosinämie I



DefinitionBearbeiten

Die Tyrosinämie Typ I (hepatorenale Tyrosinämie) beruht auf einer Defizienz der Fumarylacetoacetase, die den letzten Schritt im Tyrosin-Abbauweg katalysiert.

EpidemiologieBearbeiten

Ca. 1 : 100.000.

ÄtiologieBearbeiten

Ursächlich sind autosomal-rezessiv erbliche Mutationen im Gen FAH (15q23-q25), das für die Fumarylacetoacetase kodiert. Mehr als 20 Punktmutationen sind beschrieben.

PathogeneseBearbeiten

  • 4-Fumarylacetoacetat wird nicht in Fumarat und Acetoacetat gespalten.
    • -> Dadurch Akkumulation von Fumarylacetoacetat, Succinylaceton und Succinylacetoacetat.
      • -> Succinylaceton reagiert mit Aminosäuren und Proteinen (v.a. mit Lysin) unter Ausbildung einer Schiff'Base.
      • -> Succinylaceton inhibiert die DNA-Ligase -> Chromosomenbrüche -> erhöhtes Karzinomrisiko (v.a. HCC).
      • -> Inhibition der Porphobilinogen-Synthase -> δ-Aminolävulinat-Anstieg -> Neurotoxizität (analog der akuten hepatischen Porphyrie).

PathologieBearbeiten

KlinikBearbeiten

  • Akutes Leberversagen, Hepatosplenomegalie, Leberzirrhose, Hepatozelluläres Karzinom (HCC).
  • Renale Tubulopathie, Phosphatmangel-Rachitis.
  • Kardiomyopathie.
  • Episodische neurologische Krisen z.B. in Form peripherer Neuropathie mit Extensor-Hypertonie, paralytischem Ileus, Erbrechen, Muskelschwäche, Automutilation, Paralysis, Tod.
  • Hypoglykämie durch Inselzellhyperplasie.

DiagnostikBearbeiten

  • Neugeborenenscreening.
  • Labor:
    • Tyrosinämie, Methioninämie, Succinylacetonämie, δ-Aminolävulinatämie.
    • Aminoazidurie, Succinylacetonurie, δ-Aminolävulinaturie.
    • Zeichen der Nieren- und Leberfunktionsstörung/-schädigung.
  • Genetische Diagnostik.
  • Pränataldiagnostik.
  • Regelmäßige Bestimmmung von AFP (Marker für Leberschaden und HCC)
  • Regelmäßige Bildgebung der Leber zur Früherkennung eines HCC mittels Sonographie/MRT.

DifferentialdiagnosenBearbeiten

  • Andere Formen der Tyrosinämie.
  • Transiente Tyrosinämie des Neugeborenen.

TherapieBearbeiten

  • Tyrosin- und Phenylalanin-arme Diät.
  • Vermeidung kataboler Stoffwechselzustände (Proteolyse).
  • Inhibition der 4-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase mittels Nitisinon (NTBC).
  • Ultima ratio: Orthotope Lebertransplantation, ggf. heterotope Nierentransplantation.

KomplikationenBearbeiten

PrognoseBearbeiten

GeschichteBearbeiten

LiteraturBearbeiten

  • Santra S, Baumann U. “Experience of nitisinone for the pharmacological treatment of hereditary tyrosinaemia type 1”. Expert Opin Pharmacother, 9:1229–36, May 2008. DOI:10.1517/14656566.9.7.1229PMID 18422479.
  • Ashorn M, Pitkänen S, Salo MK, Heikinheimo M. “Current strategies for the treatment of hereditary tyrosinemia type I”. Paediatr Drugs, 8:47–54, 2006. PMID 16494511.
  • Grompe M. “The pathophysiology and treatment of hereditary tyrosinemia type 1”. Semin. Liver Dis., 21:563–71, November 2001. DOI:10.1055/s-2001-19035PMID 11745044.
  • Pitkänen ST, Salo MK, Heikinheimo M. “Hereditary tyrosinaemia type I: from basics to progress in treatment”. Ann. Med., 32:530–8, November 2000. PMID 11127930.
  • St-Louis M, Tanguay RM. “Mutations in the fumarylacetoacetate hydrolase gene causing hereditary tyrosinemia type I: overview”. Hum. Mutat., 9:291–9, 1997. PMID 9101289.

WeblinksBearbeiten





 

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