Biochemie und Pathobiochemie: Methylmalonylacidurie, complementation group 'mut'

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Allgemeines

Die Methylmalonylacidurie (MMA), complementation group 'mut' kommt in 2 Formen vor: mut(-)-Patienten haben eine reduzierte, mut(0)-Patienten haben keine Enzymaktivität. Man rechnet sie zum Formenkreis der Organoazidopathien.

Ätiologie

Ursächlich sind autosomal-rezessive Mutationen im Gen MUT (6p12.3), das für die L-Methylmalonyl-CoA-Mutase kodiert.

Pathogenese

Das Enzym katalysiert Cobalamin-abhängig die Isomerisierung von L-Methylmalonyl-CoA.svg L-Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA im Rahmen der Verwertung von Propionyl-CoA.

Klinik

• Retardierung/Entwicklungsverzögerung, Dystonie, Quatriparese, Autismus, apoplektischer Insult
• Lethargie, Trinkschwäche, wiederholtes Erbrechen, Dehydrierung, Atemstörungen, Hypotonie, Koma
• Hepatomegalie
• Chronische tubulointerstitielle Nephropathie, Nierenversagen

Diagnostik

Labor:

• Chronische metabolische Azidose
• Ketonurie
• Methylmalonacidämie
• Hyperammonämie
• Hyperglycinämie
• Serum-Cobalamin normwertig

Differentialdiagnosen

Andere Ursachen einer Methylmalonylacidurie (MMA):

• Störungen im Cobalamin-Stoffwechsel
  • Defizienz der Bildung von Adenosylcobalamin (AdoCbl) mit MMA:
    • cblD, Variante 2 - Gen C2orf25 (2q23.2)
    • cblA - Gen MMAA (4q31)
    • cblB - Gen MMAB (12q24)
  • Defizienz der Bildung von Adenosylcobalamin (AdoCbl) und Methylcobalamin (MeCbl) mit MMA und Homozystinurie:
    • cblF - Gen LMBRD1 (6q13)
    • cblC - Gen MMACHC (1p34.1)
    • cblD - Gen C2orf25 (2q23.2)
• Defizienz der Succinyl-CoA-Ligase (Citratzyklus)
  • MTDPS5 - Gen SUCLA2 (13q14.2)
  • MTDPS9 - Gen SUCLG1 (2p11.2)

Gaschromatographisch:

• Ethylenglycolvergiftung (Frostschutzmittel)!

Therapie

• Die MMA Typ 'mut' lässt sich durch Cobalamingaben nicht beeinflussen.
• Eine Lebertransplantation verbessert nicht das neurologische Outcome.

Literatur

• Manoli I, Venditti CP., et al.. “Methylmalonic Acidemia”. Gene Reviews,. PMID 20301409.
• O'Shea CJ, Sloan JL, Wiggs EA, et al.. “Neurocognitive phenotype of isolated methylmalonic acidemia”. Pediatrics, 129:e1541–51, June 2012. DOI:10.1542/peds.2011-1715. PMID 22614770.
• Chandler RJ, Zerfas PM, Shanske S, et al.. “Mitochondrial dysfunction in mut methylmalonic acidemia”. FASEB J., 23:1252–61, April 2009. DOI:10.1096/fj.08-121848. PMID 19088183.
• Lee NC, Chien YH, Peng SF, et al.. “Brain damage by mild metabolic derangements in methylmalonic acidemia”. Pediatr. Neurol., 39:325–9, November 2008. DOI:10.1016/j.pediatrneurol.2008.07.018. PMID 18940555.
• Acquaviva C, Benoist JF, Pereira S, et al.. “Molecular basis of methylmalonyl-CoA mutase apoenzyme defect in 40 European patients affected by mut(o) and mut- forms of methylmalonic acidemia: identification of 29 novel mutations in the MUT gene”. Hum. Mutat., 25:167–76, February 2005. DOI:10.1002/humu.20128. PMID 15643616.
• Ledley FD, Rosenblatt DS. <1::AID-HUMU1>3.0.CO;2-E “Mutations in mut methylmalonic acidemia: clinical and enzymatic correlations”. Hum. Mutat., 9:1–6, 1997. PMID 8990001.

Weblinks

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