Biochemie und Pathobiochemie: Glutathion-Synthase-Defizienz (5-Ketoprolinurie)

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Definition

Die 5-Ketoprolinurie beruht auf einer schweren Beeinträchtigung der Glutathion-Biosynthese bzw. des γ-Glutamyl-Zyklus.

Ätiologie

Ursächlich sind autosomal-rezessiv erbliche Mutationen im Gen GSS (20q11.2), das für die Glutathion-Synthase kodiert. Die milde Erscheinungform zeichnet sich durch eine hämolytische Anämie aus und betrifft nur die Erythrozyten. Die schwere Form ist die 5-Ketoprolinurie und betrifft auch kernhaltige Zellen.

Pathogenese

Reduziertes Glutathion (GSH) bewahrt Erythrozyten mit seiner Sulfhydryl-Gruppe vor der Oxidation wichtiger Zellproteine, in dem es sich selbst für Oxidationsprozesse zur Verfügung stellt. Nach der Oxidation zu Glutathion-Disulfid (GSSG) wird es von der Glutathion-disulfid-Reduktase unter Verbrauch von NADPH/H⁺ wieder zu GSH reduziert. NADPH/H⁺ wird überwiegend im HMP-Weg regeneriert.

Störungen der Glutathion-Biosynthese und -regeneration sowie der NADPH/H⁺-Regeneration im HMP-Weg führen zu Oxidationsschäden im Erythrozyten und dadurch zur Hämolyse bzw. hämolytischen Anämie.

Die Glutathion-Synthase katalysiert beim Gesunden den zweiten Schritt der Glutathion-Biosynthese, die ATP-abhängige Verknüpfung von L-γ-Glutamylcystein mit Glycin zu Glutathion. Aus dem Enzymdefekt resultiert zu Einen ein GSH-Mangel, zum anderen wird das akkumulierende L-γ-Glutamylcystein vermehrt zu 5-Ketoprolin umgesetzt.

Klinik

• Chronisch metabolische Azidose
• Hämolytische Anämie
• Geistige Retardierung, spastische Tetraparese, Ataxie, Intentionstremor, Dysarthrie, Krämpfe, Psychosen.

Diagnostik

Labor: Erhöhte Ausscheidung von 5-Ketoprolin alias Pyroglutamat.

Therapie

Die Therapie mit Antoxidantien (Vitamin C, Vitamin E, ACC) wurde vorgeschlagen.

Literatur

PMID 4415411 PMID 7226551 PMID 2502672 PMID 657978 PMID 1986110 PMID 8896573 PMID 4152248 PMID 1770788 PMID 5486400

Weblinks

• OMIM - glutathione synthetase deficiency

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