Innere Medizin kk: multiples Myelom

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Fallbeispiel und Fragen

Ein 53-jähriger Patient wird von seiner Hausärztin wegen eines neu festgestellten multiplen Myeloms zur eingehenden stationären Diagnostik und Therapieeinleitung an eine hämatologisch-onkologische Klinik überwiesen. Aus den von der Ärztin mitgegebenen Unterlagen geht hervor, dass sich der Patient etwa einen Monat zuvor wegen Schmerzen in Rücken und Brustregion bei ihr vorstellte. Eine daraufhin durchgeführte bildgebende Diagnostik ergab den Nachweis einer Raumforderung distal des Promontoriums mit Infiltration von Os sacrum und Os ilium; eine Punktion des Tumors führte zur histologischen Diagnose des Plasmozytoms. Auf die Frage nach sonstigen Krankheiten berichtet der Patient über eine Hypertonie, die mit Metoprolol behandelt werde. Vor vielen Jahren habe er einen Bandscheibenprolaps im Bereich der unteren Lendenwirbelsäule gehabt, einige Jahre später einen Schlüsselbeinbruch. Vor zwei Jahren sei eine linksseitige Iridozyklitis aufgetreten. Zur Familienanamnese gibt der Patient an, eine seiner Tanten habe vor vielen Jahren auch an einem Lymphom gelitten, Genaueres wisse er aber nicht darüber.

Bei der körperlichen Untersuchung zeigt sich ein muskulöser Mann in gutem Allgemein- und Ernährungszustand (Körpergewicht 88 kg bei einer Größe von 1,82 m). Der arterielle Blutdruck des Patienten wird mit 130/85 mmHg gemessen. Die kardiopulmonalen und abdominellen Untersuchungsbefunde sind regelrecht; Prostata und Hoden stellen sich palpatorisch unauffällig dar. Die Achillessehnenreflexe sind beidseits nicht auslösbar; im Übrigen ergibt die orientierende neurologische Untersuchung keinen pathologischen Befund. Die Körpertemperatur wird oral mit 37,0 °C gemessen.

Blutuntersuchungen erbringen bei dem Patienten u.a. folgende Befunde (Ref. = Referenzbereich): Hb 123 g/L, Erythrozyten 4,1/pL Kalium 3,4 mmol/L Kreatinin 1,25 mg/dL AP 131 U/L Serumprotein-Elektrophorese: deutlich verringerte γ-Globulinfraktion IgG 5,06 g/L (Ref. 7,0−16,0 g/L) IgA 1,72 g/L (Ref. 0,7−5,0 g/L) IgM 0,40 g/L (Ref. 0,4−2,3 g/L) freie Kappa-Leichtketten im Serum 19,7 g/L (Ref. 3,6−15,9 mg/L) Normwertig sind im Blut: Leukozyten, Thrombozyten, PTT, Natrium, Kalzium, Harnstoff, ALT, AST, γ-GT, LDH, Gesamteiweiß und Glukose. Kein Nachweis von Anti-HIV, Anti-HBc, Anti-HCV, CMV-IgM und -IgG.

Eine Knochenmarkpunktion mit Aspirationszytologie und Biopsie ergibt den Nachweis eines gut differenzierten Plasmozytoms mit einer zytologischen und histologischen Infiltrationsdichte von 40−60 %.

Es wird eine umfangreiche computertomographische Diagnostik des Skeletts bei dem Patienten durchgeführt. Dabei werden zahlreiche Osteolysen in unterschiedlichen Knochen nachgewiesen. Die Thoraxorgane zeigen sich radiologisch unauffällig.

Aus den erhobenen Befunden ergibt sich die Diagnose eines multiplen Myeloms (Kappa-Leichtketten-Plasmozytoms) im Stadium IIIA (nach Durie und Salmon).

Eine ergänzend durchgeführte Sonographie des Abdomens zeigt keinen wesentlichen pathologischen Befund. Auch EKG und Lungenfunktionsprüfung liefern regelrechte Ergebnisse. Echokardiographisch findet sich ein normalgroßer linker Ventrikel mit einer Ejektionsfraktion von 68 %. Es wird eine Mitralklappeninsuffizienz I. Grades nachgewiesen.

Es wird ein Plan zur Behandlung des multiplen Myeloms erstellt, der eine hochdosierte Chemotherapie und autologe Stammzelltransplantation umfasst. Dementsprechend erfolgt zunächst eine Induktionschemotherapie mit Idarubicin und Dexamethason. Außerdem wird eine medikamentöse osteoprotektive Behandlung eingeleitet. Nach 10−tägigem Klinikaufenthalt kann der Patient zunächst in ambulante Weiterbehandlung entlassen werden.

Etwa 3 Monate später erhält der Patient − dem Behandlungsplan entsprechend − eine kombinierte Chemotherapie mit Cyclophosphamid und Etoposid, an die sich eine Stammzellsammlung (10 × 106 CD34-positive Zellen/kg Körpergewicht) anschließt. Einige Wochen danach wird der Patient zur hochdosierten Chemotherapie zum zweiten Mal in die Klinik eingewiesen. Sein Blutbild zeigt bei Aufnahme die folgenden Werte: Leukozyten 5 500/µL Erythrozyten 3,35/pL Hb 107 g/L, Hkt 0,32 MCV 96 fL, MCH 31,9 pg Thrombozyten 337/nL Die Gerinnungsdiagnostik ergibt folgende Befunde: Fibrinogen 5 g/L, D-Dimere 1 mg/L, normale Werte von TPZ („Quick“), INR, aPTT und Antithrombin III. Die Kreatininkonzentration im Serum wird mit 2,27 mg/dL gemessen. Elektrolyte, Leberenzyme, Bilirubin, LDH, Glukose, CRP und Gesamteiweiß liegen im Referenzbereich. Die Serumprotein-Elektrophorerese zeigt eine extrem verminderte y-Globulinfraktion. Nach Einleitung entsprechender Schutzmaßnahmen erfolgt bei dem Patienten an zwei aufeinanderfolgenden Tagen die Hochdosis-Chemotherapie mit dem auch zur konventionellen Chemotherapie des multiplen Myeloms (nach dem Alexanian-Schema) verwendeten DNA-alkylierenden Zytostatikum. Nach eintägiger Behandlungspause schließt sich eine autologe periphere Blutstammzell-(PBSC‑)Transplantation an. In den darauffolgenden Tagen entwickeln sich bei dem Patienten Fieber bis 38,5 °C, Tachykardie und Tachypnoe. Radiologisch zeigt sich ein pneumonisches Infiltrat im rechten Lungenunterlappen. Die Urinuntersuchung ergibt den Nachweis eines Harnwegsinfekts. Nach Blutentnahme für Kulturen wird sofort eine kalkulierte antibiotische Therapie mit Piperacillin + Tazobactam eingeleitet. Dessen ungeachtet kommt es beim Patienten zu einer raschen Verschlechterung der Nierenfunktion; am 9. Tag nach der Stammzelltransplantation muss er im akuten Nierenversagen mit einer geschätzten GFR von 9,5 mL/min und ausgeprägter metabolischer Azidose zur Dialyse in die nephrologische Klinik verlegt werden. Zu diesem Zeitpunkt besteht eine Panzytopenie mit 200 Leukozyten/µL, 21 Thrombozyten/nL und 2,3 Erythrozyten/pL; die CRP-Konzentration beträgt 190 mg/L. Die antibakterielle Therapie wird auf ein anderes Breitspektrum-Antibiotikum umgestellt; zusätzlich wird Fluconazol i.v. verabreicht. Wenig später meldet das Kliniklabor den Nachweis von E. coli und Klebsiella pneumoniae mit ESBL (extended spectrum betalactamase) im Blut des Patienten. Beide Erreger sind gegen das neue Antibiotikum empfindlich; dementsprechend bilden sich die Entzündungszeichen unter dieser Therapie gut zurück. Der Patient erhält zudem Prophylaxen mit Valaciclovir und Co-trimoxazol. Das Blutbild stabilisiert sich im weiteren Verlauf mithilfe einer geeigneten Therapie, zu der u.a. eine kalkulierte parenterale Eisensubstitution gehört. Auch die Nierenfunktion des Patienten bessert sich insofern, als innerhalb der folgenden Woche wieder eine Urinausscheidung von 2−3 Litern pro Tag zustande kommt. Ein Dialyse-Auslassversuch gelingt jedoch nicht: Die Konzentrationen der harnpflichtigen Substanzen im Serum steigen darunter schnell an, sodass am 5. „Versuchstag“ (bei einer Kreatininkonzentration von 9,7 mg/dL) die Dialyse wieder aufgenommen werden muss. Nach insgesamt knapp einmonatigem stationärem Aufenthalt kann der Patient in stabilem, aber dialysepflichtigem Zustand aus der nephrologischen Klinik in ambulante Weiterbehandlung entlassen werden.

Bei einer Wiedervorstellung des weiterhin dialysepflichtigen Patienten in der hämatologischen Transplantationsambulanz werden vier Monate später u.a. folgende Laborbefunde im Blut erhoben: Leukozyten 8 600/µL mit unauffälliger Differenzialverteilung Hb 139 g/L Thrombozyten 146/nL Kreatinin 4,93 mg/dL Kappa-Leichtketten im Serum 107 g/L

Nach Erörterung der bestehenden Therapieoptionen fällt nun die Entscheidung zur Behandlung des Patienten mit dem Proteasominhibitor Bortezomib in Kombination mit Dexamethason. Ein erster Behandlungskurs wird ambulant eingeleitet.

Fragen

• Welche Laborwertveränderung wäre beim Patient zu Beginn seines ersten Klinikaufenthaltes am ehesten zu erwarten und erlaubt eine Aussage über die Prognose?
• Bei aufgeführten computertomographischen Untersuchung des Patienten finden sich zahlreiche rundliche Osteolysen in Lokalisationen, in denen sie bei der bestehenden Malignomerkrankung bevorzugt zu erwarten sind. Wo finden sich Osteolysen beim MM häufig?
• mittels Urinanalysen kann die Bestimmung krankheitstypischer Eiweiße erfolgen. Welche sind das (v.a. bei dem hier geschilderten Myelom?
• Die im Fallbericht aufgeführte osteoprotektive Behandlung erfolgt am besten in Form einer Gabe von?
• Wieso ist die y-Globulinfraktion in der Elektrophorese vermindert?

Antworten

• Erhöhung der β2-Mikroglobulinkonzentration im Serum ( als Prognoseparameter bei einer Reihe von Malignomen (neben Plasmozytom auch für die chronisch-lymphatische Leukämie (CLL), Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) und M. Hodgkin; korreliert ganz gut mit der Myelommasse und dem Grad der Niereninsuffizienz, weswegen er prognostische Bedeutung hat.)
• Schädelkalotte ("Lochschädel" oder "Schrotschussschädel"), Humerusknochen, Beckenknochen, Femurknochen (früher alle im Rahmen des Skelett-Röntgens nach Pariser-Schema erfasst)
• Beim Plasmozytom kann es zur Proteinurie mit Ausscheidung von Leichtketten kommen. Diese sogenannten "Bence-Jones-Proteine" finden sich bei ca. 60% aller Plasmozytom-Patienten vom Typ IgG oder IgA und immer beim hier vorliegenden Leichtketten-Myelom
• Bisphosphonaten. Durch ihren Einsatz können die Frakturrate und die osteolytisch-bedingten Schmerzen beim multiplen Myelom gesenkt werden.
• Es liegt ein sekundärer Antikörpermangel im Rahmen der Tumorerkrankung vor.