Innere Medizin kk: ebv

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Mononukleose Mandelentzündung mit beidseits geschwollenen Mandeln und entzündlichem Belag

Das Wichtigste

• Die  Mononukleose ( = Pfeiffersches Drüsenfieber) ist eine häufige Viruserkrankung von Kindern, Jugendlichen oder jungen Erwachsenen.
• Bei Infektion im Säuglings- oder Kleinkindesalter verläuft die Infektion oft unbemerkt.
• Je älter die betroffenen Kinder und Jugendlichen sind, desto schwerer verläuft meist die Erkrankung.
• Sie wird meist als Differentialdiagnose einer  Hepatitis oder eitrigen  Tonsillitis diagnostiziert.
• Sie führt zu ausgeprägten Veränderungen des Differentialblutbildes.
• Sie kann zu einer erheblichen Milzvergrößerung führen
• Sie kann bei protrahiertem Verlauf den Allgemeinzustand erheblich beeinträchtigen.
• Eine spezifische Therapie gibt es nicht. Bei schweren Fällen (zb bei Enzephalitis) wird Acyclovir iv gegeben.
• unspezifisch hilft: frische Luft, körperliche Schonung, ausreichend Trinken, schmerz- und fiebersenkende Mittel, kalte Milch und Eisessen für den entzündeten Hals, etc

Titel Krankheitsnummer (ICD)

B27 Infektiöse Mononukleose 
 B27.0 Mononukleose durch Gamma-Herpesviren 
 B27.1 Mononukleose durch Zytomegalieviren 
 B27.8 Sonstige infektiöse Mononukleose 
 B27.9 Infektiöse Mononukleose, nicht näher bezeichnet 

Definition engl Bezeichnung + Abkürzungen

Abk

• EBV = Epstein Barr Virus
• EA = early antigen,
• EBNA 1 = Epstein-Barr nuclear antigen 1,
• VCA = viral capsid antigen

Ätiologie Ursachen

Epstein-Barr Virus im Elektronenmikroskop

Verursacher der Krankheit ist der  Epstein-Barr-Virus, ein Virus aus der Herpesgruppe.

Bisher wurden zwei verschiedene EBV-Typen (Typ 1 und Typ 2) beschrieben.

Sie haben nur geringe genetischer Unterschiede im Bereich der EBNA 2-Region. Sie weisen aber in Bezug auf geographische Verteilung, biologisches Verhalten und befallenem Gewebe deutliche Unterschiede auf .

Das Typ 2-Virus ist weniger aggressiv und verursacht keine lymphoproliferative Erkrankungen.

In den westlichen Industriestaaten überwiegen EBV-Typ 1. In Afrika treten beide bekannte EBV-Typen in ungefähr gleicher Häufigkeit auf.

Bei immungeschwächten Patienten in den Industriestaaten ist Typ 2 deutlich häufiger vertreten als in der Normalbevölkerung.

Epidemiologie Statistik Kosten

• Weltweit verbreitet
• Durchseuchungsrate bei Erwachsenen > 95 %
• Der Mensch ist der einzige Wirt.
• starke Altersabhängigkeit der Durchseuchungsraten
  • Alter von 4 Jahren: circa 50 % der Kinder infiziert
  • im Alter von 20 Jahren 90 % Durchseuchungsrate
  • im Alter von 50 Jahren 99 % Durchseuchungsrate

Diagnosedaten der Krankenhäuser Deutschland ab 2000

(Eckdaten der vollstationären Patienten und Patientinnen). Gliederungsmerkmale: Jahre, Region, ICD10

Die Tabelle bezieht sich auf: Region: Deutschland, ICD10: B27 Infektiöse Mononukleose stationäre Fälle

Sachverhalt         Jahr 
                    2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 
----------------------------------------------------------------
Absolute Fallzahl  
        insgesamt   8031 7712 7748 7428 7646 7095 7087 7584 7449 
         männlich   4234 4078 4118 3937 3999 3772 3820 4111 3979 
         weiblich   3797 3634 3630 3491 3647 3323 3267 3473 3470 
      Sterbefälle      2    6    3    4    1    2    -    6    4 
     Verweildauer   4,9  5,1  5,3  5,4  5,6  5,8  6,1  6,3  6,4   Tage

Altersspezifische Fallzahl je 100.000 Einwohner
   < 15 Jahre         24   23   23   23   23   21   20   21  21 
   15 bis < 45        16   15   15   13   14   13   13   14  13 
   45 bis < 65         1    1    1    1    1    1    1    1   1 
   > 65 Jahre          0    0    0    0    0    0    0    0   0 

Folgerung: geringe Häufigkeitszunahme über die Jahre, sehr geringe Sterblichkeit, bei Männer gering häufiger als bei Frauen, deutliche Altersabhängigkeit der Krankheit

Pathologie Pathophysiologie

Ein wichtiger Übertragungsweg des Epstein-Barr-Virus ist das Küssen, daher auch der Name „kissing disease“. Das Virus wird über den Speichel ausgeschieden und übertragen. Im Mundraum infiziert das Virus Epithelzellen des Oro- und Nasopharynx, sein Hauptwirt sind aber die B-Lymphozyten des Blutes.

Diagnostik

Labor

Unspezifisch

• CRP, kleines BB, DiffBB, GOT, GPT, GGT, AP, Bili

Basis

• Antikörper gegen Epstein-Barr-Nuclear-Antigen (EBNA1-Antikörper-IgG)
• IgG-Antikörper gegen das Viruskapsid -Antigen (VCA-IgG)
• IgM-Antikörper gegen das Viruskapsid -Antigen (VCA-IgM)

Mit diesen drei Parametern ist meist eine ausreichende Mononukleose-Diagnostik gewährleistet.

Immunoblot

Manchmal braucht man zusätzlich einen Immunoblot. zb bei:

• unklare Serokonstellationen
• reaktivierte oder chronisch aktive EBV-Infektion
• Burkitt-Lymphom,
• Nasopharynx-Ca,
• Schmincke-Tumor

Typische Konstellationen

Stadium der EBV-Infektion  VCA IgG  VCA IgM   EA-D IgG   EBNA-1 IgG
-------------------------------------------------------------------
Empfänglich                neg      neg       neg        neg
Akute Primärinfektion      neg      pos       neg        neg
Akute Primärinfektion      neg      pos       pos        neg
Subakute Primärinfektion   pos      pos/neg   pos/neg    neg
Reaktivierte Infektion     pos      pos/neg   pos/neg    pos
Durchgemachte Infektion    pos      neg       neg        pos

Links

• http://www.medscape.com/content/2003/00/45/83/458301/458301_fig.html
  • Schöne DiffBB Bilder von EBV Patienten

Therapie

keine spezifische Therapie möglich

• Acyclovir iv wird bei schweren Fällen versucht, ist aber keine Standardtherapie

Unspezifische Therapie

• gegen Kopfschmerzen
• gegen Schwindel
• gegen Milzruptur
• gegen Pharyngitis, Bronchitis
• gegen Müdigkeit und Schwäche
  • Krankschreiben, Befreiung vom Sport , Körperliche Schonung

Komplikationen, Verlauf und Prognose

Verlauf und Prognose

Meist ist der Verlauf gutartig und die Krankheit heilt irgendwann zumindestens von den Symptomen her aus.

Komplikationen

• Leberversagen
• starke Milzvergrößerung
• Milzruptur
• Leukopenie
• Anämie
• ständige Müdigkeit und körperliche Schwäche
• Schwindel
• Enzephalitis, Neuritis

Fälle

Fall 1

wir berichten über Frau Sowieso , geb. 1995, die sich in der Zeit vom 16.06.2010 - 19.06.2010 in unserer stationären Behandlung befand.

Diagnosen

• Ebstein Barr Infektion
  • EBV-VCA IgG: 1:2560
  • EBV-VCA IgM : positiv.
• Hepatosplenomegalie.
• Allergisches Asthma anamnestisch in der Kindheit.

Aufnahmebefund

14-jährige Patientin, in reduziertem AZ und normalem EZ, Größe 1,57 m, Gewicht 57 kg, Blutdruck bei Aufnahme 100/65 mmHg, Frequenz 100/min. Patientin wach, orientiert, eupnoisch. Haut trocken, warm, blass. Kopf und Hals: Nuchale Lymphknoten vergrößert und schmerzhaft, kein Meningismuszeichen, keine Bewegungseinschränkung. Pupillen isokor, mittelweit, mit konsensueller Lichtreaktion, kein Nystagmus, keine Lippenzyanose. Zunge feucht, gerade und nicht belegt. Stimme und Sprache unauffällig, Rachen leicht gerötet, kein Strömungsgeräusch über den Carotiden auskultierbar, keine Jugularvenenstauung. Thorax und Lungen: Klopfschall sonor, beidseits VAG. Cor: Herzaktion tachykard, rhythmisch, Herztöne rein, keine pathologischen Geräusche auskultierbar. Abdomen: Unauffällige Bauchdecke, leichter epigastrischer Druckschmerz, seltene Darmgeräusche, keine Abwehrspannung, keine Resistenzen tastbar, Leber und Milz palpatorisch vergrößert. Nierenlager beidseits klopfschmerzfrei. Wirbelsäule und Extremitäten: Wirbelsäule beweglich. Fußpulse allseits regelrecht tastbar. Neurologischer Status: Bewegt alle Extremitäten spontan, Babinski beidseits negativ.

Labor

• Elektrolyte, Nierenwerte unauffällig
• LDH 750 ( < 247 U/l)
• GOT 162 ( < 31 U/l)
• GPT 335 ( < 34 U/l)
• GGT 85 ( < 38 U/l)
• AP 369 ( 50 - 390 U/l)
• Bilirubin 0,9
• CRP 0,09 ( < 0,50 mg/dl )

Zellart              Wert                  Normalbereich 
----------------------------------------------------------
Leukos               17900                 4500 - 15000
Lymphos              59 %                  18 - 48 %
diverse              17 %
Segmentk.Granulozyten 8 %                  40 - 75 % 
Eosinophile           1 %                   1 -  8 %
Monozyten            15 %                   4 - 11 %

EBV-VCA IgG        1:2560                   1:<10
EBV-VCA IgM        positiv                  negativ

EBV = Epstein Barr Virus
VCA = Viral Capsid Antigen

EKG:

Indifferenztyp, Sinusrhythmus, Herzfrequenz ca. 100/min., inkompletter Rechtsschenkelblock.

Sonographie Abdomen:

Leber vergrößert, Unterrand abgerundet, echoarm, homogen, keine Raumforderung. Gallenblase steinfrei, unauffällig, Gallengang nicht verbreitert, Pankreas normal, kein Tumor, Wirsungianus nicht verbreitert, Nieren beidseits normal groß, nicht gestaut , kein Tumor, kein sicherer Stein, Milz vergrößert 14 cm, homogen, kein Aszites, Kein abdominelles Aortenaneurysma.

Zusammenfassung und Verlauf

Die Patientin fühle sich seit 7 - 10 Tagen nicht wohl, klagt über Schwindel. Gestern hat sie 3-mal erbrochen, kein Appetit, kein Durchfall. Leichter epigastrischer Schmerz, es zieht nach links in der Flanke. Fieber wird verneint. Sie hat bisher keine Antibiose oder Therapie eingenommen. Seit etwa 4 Tagen bemerkte sie geschwollene Lymphknoten, leicht schmerzhaft, im nuchalen Bereich. Bei geringster Anstrengung ist die Patientin sehr schlapp. Sonographisch war eine Hepatosplenomegalie zu sehen. Die Infektionsdiagnostik von CMV IgM war negativ. EBV-VCA IgG war 1:2560 (1:<10), EBV-VCA IgM positiv. Dies spricht für eine akute Epstein Barr Virus infektion. Es besteht keine Möglichkeit einer antiviralen Therapie. Wir entlassen Frau Sowieso in gebessertem Allgemeinzustand in ihre hausärztliche Betreuung. Medikation bei Entlassung: Keine.

Fall 2

• EBV IgG-EIA 190 U/ml
• EBV IgM-EIA < 1.00 AU <1.00
• Early-Ag-Ig positiv
• BZLF1-IgG schwach positiv
• VCA-p18 IgG positiv
• VCA-p23 IgG schwach positiv
• EBNA1-IgG positiv

Befund am ehesten vereinbar mit einer abgelaufenen Infektion mit persistierendem EA.

• daß EA Early Antigen positiv ist, kann man als Hinweis auf eine Reaktivierung des Virus sehen.

Geschichte der Krankheit

Sekundärstruktur des EBV 1 Virus

• 1889 Erstbeschreibung durch Pfeiffer
  • deutscher Internist und Kinderarzt  Emil Pfeiffer (1846-1921)
    • er hat von den beiden Hauptsymptomen der Erkrankung Fieber und generalisierter Lymphknotenschwellung die Bezeichnung Drüsenfieber abgeleitet.

• 1907 Beschreibung der Blutbildveränderungen durch Türk
• 1920 Sprunt und Evans prägen den Begriff "infektiöse Mononukleose".
  • Bulletin of the Johns Hopkins Hospital
• 1924 Nachweis heterophiler Antikörper von Hanganutziu und Deicher.
• 1932 Paul und Bunnell beschreiben die typischen Antikörper
• 1958 Der englische Arzt Denis Burkitt beschreibt erstmals ein Lymphom, das gehäuft bei Kindern in Ost- und Zentralafrika auftrat.
• 1964 Das Epstein-Barr-Virus wird am Middlesex Hospital in London von M.A. Epstein, B. Achong und Y.-M. Barr elektronenmikroskopisch in Zelllinien von Burkitt- Lymphomen entdeckt.
  • Es ist ein DNA-Virus aus der Familie der Herpesviren.
• 1968 Zusammenhang zwischen der Erkrankung und dem Virus wird von Henle und Mitarbeitern bewiesen.
• 1984 Das 172 kbp große doppelsträngige DNA-Genom des EBVStammes B95.8 wurde als erstes Virusgenom vollständig kloniert und sequenziert (Baer et al.)

Fragen,Anmerkungen

IgG und IgM

Ist bei der EBV Infektion der IgG-Wert ein Hinweis für eine stattgehabte Infektion und der IgM Wert ein Hinweis für eine frische Infektion ?

Reaktivierung

Kann es eine Reaktivierung einer Mononukleose nach 5 Jahre geben ? Ja, Reaktivierungen sind bei EBV häufig, allerdings muß man unterscheiden

• erneute Laborwertveränderungen, die für einen erneuten Pfeiffer sprechen
• erneute Virusausscheidung
• erneutes symptomatisches Krankheitsbild,
  • letzteres ist selten

EBV in der Schwangerschaft ?

Eine EBV Infektion der Mutter in der Schwangerschaft führt zu keiner Schädigung des Kindes.

Jahreszeitliche Häufung

• Wird EBV dirch Tröpfcheninfektion oder durch direkten Mund- und Gesichtskontakt übertragen ?
• Gibt es eine jahreszeitliche Häufung für EBV ?

Literatur

• Cohen JI. Epstein-Barr virus infection. N Engl J Med 2000;343:481-92

• Hess RD. Routine Epstein-Barr virus diagnostics from the laboratory perspective: still challenging after 35 years. J Clin Microbiol 2004;42: 3381-7

• Klutts JS et al. Evaluation of a Multiplexed Bead Assay for Assessment of Epstein-Barr Virus Immunologic Status. J Clin Microbiol 2004;42:4996-5000

• Infectious Mononucleosis May Increase Risk for Chronic Fatigue Syndrome in Teens

fatigue severity, but not reported steroid use during infectious mononucleosis, were linked to the development of chronic fatigue syndrome in teens. ...

• Prospective Study of the Natural History of Infectious Mononucleosis Caused by Epstein-Barr Virus

asymptomatic, whereas in adolescents and young adults, it classically appears as infectious mononucleosis with fever, lymphadenopathy, and pharyngitis. ... J Am Board Fam Med, July 2001

• Enlarged Spleen Following Mononucleosis is an 11-year-old child with splenomegaly following documented mononucleosis. How long can I expect the spleen to remain enlarged before looking ...
• Medscape Family Medicine, April 2004

• Daily Persistent Headache Following Mononucleosis
  • What is the likely etiology and treatment of a new daily persistent headache after mononucleosis? (NDPH) after mononucleosis?
  • Medscape Neurology & Neurosurgery, April 2004

• Down-Regulation of Pan-T-Cell Antigens, Particularly CD7, In Acute Infectious Mononucleosis the peripheral blood samples from 25 patients with acute infectious mononucleosis. Phenotypic results were matched with those for patients without ...
  • American Journal of Clinical Pathology, July 2003

• The Molecular Characterization of Fatal Infectious Mononucleosis
  • a retrospective study of 4 cases of sporadic fatal infectious mononucleosis (IM), 1 case of fatal IM, and 1 case of sporadic severe IM.
  • American Journal of Clinical Pathology, April 2002

• Dexamethasone Offers Short-term Pain Relief in Mononucleosis children with acute exudative pharyngitis associated with infectious mononucleosis (IM), according to the results of a randomized, double-blind trial ...
  • Medscape Medical News, March 2004

Links

• http://www.laborlexikon.de/Lexikon/Infoframe/e/EBV-Antikoerper.htm
• Infektiöse Mononukleose, Details, Bilder und Literaturangaben
• web.archive.org → Gesellschaft für Virologie: Kleiner Ratgeber für Patienten zu Epstein-Barr-Virus

Doktorabeiten

• http://edoc.ub.uni-muenchen.de/2920/1/Humme_Sibille.pdf
  • Das EBNA1-Protein des Epstein-Barr Virus: Genetische und funktionelle Analyse
    • von Sibille Humme München, März 2004
• Janz, Annette (2001):
  • Herstellung von Epstein-Barr Virus Glykoproteinmutanten zur Veränderung des Wirtsspektrums.
    • Dissertation, LMU München: Fakultät für Chemie und Pharmazie
• http://deposit.ddb.de/cgi-bin/dokserv?idn=981813666&dok_var=d1&dok_ext=pdf&filename=981813666.pdf
  • Analyse Epstein-Barr Virus (EBV)-spezifischer virologischer und immunologischer Parameter bei EBVassoziierten Erkrankungen und Patienten unter Immunsuppression
    • Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene der Universität Regensburg vorgelegt von Birgit Weinberger 2005

• http://www.diss.fu-berlin.de/diss/receive/FUDISS_thesis_000000003327
  • Zelluläre Immunkontrolle der EBV-Infektion: Entwicklung von immuntherapeutischen Ansätzen bei EBV-assoziierten Malignomen
    • Subklewe, Sabine Marion