Innere Medizin kk: Borreliose

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Wanderröte am Unterschenkel

Das Wichtigste

• Die Lyme Borreliose ist eine bakterielle Erkrankung, die durch den Stich von Zecken übertragen werden kann.
• Viele Borrelioseinfektionen laufen unbemerkt ab, hinterlassen eine im Blut nachweisbare Immunität und heilen aus.
• Einige Lyme Borreliosen zeigen eine akute Erkrankung und heilen aus oder müssen bei schweren Verläufen behandelt werden.
• Einige Lymeborreliosen verlaufen chronisch, können Lymphknoten, Haut, Gelenke, das Herz und das Nervensystem betreffen.
  • In der Regel ist die chronische Lyme borreliose behandlungsbedürftig.
• Die Diagnose der akuten Lyme borreliose erfolgt
  • durch Nachweis eines typischen Ausschlages, Erythema anulare
  • und des berichteten kürzlichen Zeckenstiches
• Die Diagnose der chronischen Lymeborreliose erfolgt durch Antikörper gegen Borrelien im Blut und
  • einer typischen Lymphadenitis, einer Gelenkentzündung, einer Meningitis oder Karditis
  • und möglichst eines Erregernachweises
  • und durch Verschwinden der Symptome nach antibiotischer Therapie.
• Die Therapie der Lymeborreliose kann oral, in schweren Fällen auch iv erfolgen.
  • Zum Einsatz kommen folgende Antibiotika: Doxycyclin, Minocyclin, Makrolide, Penicillin, Ceftriaxon.
  • Eine Therapie über 6 Wochen hinaus ist wahrscheinlich wirkungslos.
• Es gibt eine größere Zahl von Patienten mit chronischen Beschwerden, bei denen fälschlicherweise eine Borreliose diagnostiziert wird und die über unsinnig lange Zeiträume mit Antibiotika oder sonstigen, nicht nachgewiesenen Medikamenten behandelt werden.

Einleitung

In diesem Artikel geht es um die von Zecken übertragene Lymeborreliose, Es gibt noch andere durch Borrelien übertragene und verursachte Krankheiten

• Die Lyme- Borreliose ist manchmal schwer zu diagnostizieren.
• Die Therapie ist dagegen ziemlich einfach.
  • Aus Angst etwas zu versäumen, werden viele Patienten unnötig therapiert.
  • Andererseits werden immer noch einige Borreliosekrankheiten nicht oder zu spät erkannt.
  • Das liegt nicht so sehr an der Dummheit der Ärzte, sondern an den Schwierigkeiten eine richtige Diagnose zu stellen.

Titel Krankheitsnummer ( ICD )

A69.2 Lyme-Krankheit
     Erythema chronicum migrans durch Borrelia burgdorferi
M01.2 Arthritis bei Lyme- Krankheit

Definition engl Bezeichnung + Abkürzungen

Abkürzungen

• ACA Acrodermatitis chronica atrophicans
• ELISA Enzyme Linked Immunosorbent Assay
• EM Erythema migrans
• LB Lyme-Borreliose
• LTT Lymphozytentransformationstest

Einteilungen

Akut - chronisch

• Lyme Borrelien Infekt ohne Erkrankung
• akute Lyme Borreliose
• chronische Lymeborrrliose

Stadieneinteilung

• Lyme-Borreliose Stadium 1
  • Erythema migrans
• Lyme Borreliose Stadium 2
  • multiple Erytheme,
  • Lymphadenitis benigna cutis
  • Nervensystem (Meningitis, Meningoradikulitis),
  • Auge (Iritis, Chorioretinitis),
  • das Herz (Lyme-Karditis)
  • die Gelenke (Lyme Arthritis)
• Lyme Borreliose Stadium 3 ( Spätmanifestation nach Jahren)
  • Haut (Akrodermatitis chronica atrophicans Pick-Herxheimer)
  • Gelenke (chronische Lyme-Arthritis)
  • ZNS (chronisch progrediente Enzephalomyelitis)
• Post-Lyme-Borreliose-Syndrom

Einteilung nach Laborbefund

• Antikörper negativ - Antikörper positiv

Ätiologie Ursachen

Die Lyme Borreliose wird durch Zecken übertragen. In Deutschland kommt es nach einem Zeckenstich nur bei 0,3–1,4 % zur Erkrankung.

• Etwa 5–35 % der Zecken sind mit Borrelien befallen
  • erwachsene Zecken im Durchschnitt zu 20 %,
  • Nymphen zu 10 %
  • Larven zu etwa 1 %

Erreger

So schauen Borrelien aus

Erreger der Lyme-Borreliose sind die Arten

• Borrelia burgdorferi sensu stricto (B.b.im eigentlichen Sinne)
• Borrelia garinii
• Borrelia afzelii
• Borrelia spielmanii

Borrelien sind gramnegative spiralförmige Bakterien.Sie gehören zur Familie der Spirochäten.

Verbreitung

In den USA ist Borrelia burgdorferi sensu stricto verbreitet. In Deutschland sind die anderen Arten verbreiteter.

Atlas der Borreliosegefährdung in Deutschland

• siehe http://www.sueddeutsche.de/gesundheit/infektion-durch-zecken-wo-die-borreliose-droht-1.1347232

Epidemiologie Statistik Kosten

Krankenhausdaten Deutschland

Diagnosedaten der Krankenhäuser ab 2000 Region: Deutschland, ICD10: A65-A69 Sonstige Spirochätenkrankheiten

Sachverhalt    Jahr   2003    2004    2005   2006   2007   2008   2009   2010
 insgesamt            8432    8168    7821   8550   8323   7865   7328   7232
 männlich             4276    4176    4039   4712   4438   4259   3972   3985
 weiblich             4156    3992    3782   3838   3885   3606   3356   3247
Sterbefälle              3       5       4      5      3      5      4      3
Verweildauer          10,5     10,0    9,9    9,7    9,7    9,5    9,4    9,4   Tage

Pathologie Pathophysiologie

Phase 0 Biß der Zecke

Nach dem Befall des Wirtes wandert die Zecke bis zu 24 Stunden auf der Suche nach einer geeigneten Einstichstelle. Hat sie diese gefunden beginnt die Zecke die Haut zu durchdringen. Dabei benutzt sie die unter einem Futteral liegenden Stechzangen zum aufzusägen der oberen Hautschicht. Ist diese geöffnet, erfolgt der Einstich mit dem Saugrüssel. Beim Absaugen des Blutes trennt die Zecke in ihrem Darmtrakt die Bestandteile des Blutes vom Wasser. Die Zecke spritzt dann das Wasser, sowie eine blutgerinnungshemmende Flüssigkeit zurück in die Wunde. Dabei gelangen auch die in der Zecke lebenden Borrelien in den Blutkreislauf des Wirtes. Vom ersten Einstich bis zur Übertragung der Borrelien können 6-12 Stunden vergehen.

• siehe http://www.zeckenstich.net
  • Vom Zeckenstich bis zur Borrelien Übertragung

Phase 1 Lokalinfektion

Aus der Wunde breiten sich die Borrelien lokal ins Gewebe aus. Dies geschieht oft ohne erkennbare Entzündungsreaktion. Es kann in dieser Phase zum Erythema migrans oder zu einem Lymphozytom kommen.

Phase 2 Generalisation nach etwa 3 Wochen

• symptomloser Verlauf oder
• Lymphadenitis = Lymphknotenbefall im Abflußgebiet des Zeckenstiche oder
• Bakteriämie
  • grippeartige Allgemeinsymptome, Kopf- und Gliederschmerzen, Nachtschweiß und Herzklopfen
  • Fieber oft nur gering ausgeprägt
• Neuroborreliose, Gelenkborreliose

Diagnostik

Die Borreliose wird zu häufig vermutet und behandelt. Es herrscht eine gewisse Zeckenhysterie. Andererseits wird manchmal bei chronischem Verlauf nicht an sie gedacht.

Zitat : D.Hassler Seronegative Borreliosen gibt es nicht! Wenn ein Erreger einen Menschen krank macht, so entstehen die Krankheitssymptome hauptsächlich durch die Auseinandersetzung des Immunsystems mit dem Erreger. Die Abwehrzellen schicken Botenstoffe wie Interleukine aus, die ja dann für die Symptome, zum Beispiel das Grippegefühl verantwortlich sind. Wenn also das Immunsystem den Erreger erkennt, bildet es auch meßbare Antikörper. Das ist bei allen Infektionskrankheiten so, warum sollte es bei der Borreliose anders sein? Seronegative Borreliosen (Ausnahme im Frühstadium) sind also schlichte Fehldiagnosen!

Eine saubere Diagnose bei der Borreliose ist ziemlich schwierig:

Übersicht der Diagnostik

• Erscheinung und Verlauf der Erkrankung
  • Wanderröte (das Erythema migrans)
  • Lymphozytom
  • Acrodermatits chronica atrophicans
  • Sklerodermie

• Borrelien-Antikörpernachweis im Blut
  • Negativer Befund:
    • Infektion im Stadium 1 oder 2, die noch zu keiner AK Produktion geführt hat.
    • Ausschluß einer chronischen Infektion
  • Positiver Befund
    • aktive Infektion
    • oder ausgeheilte Infektion
• Histologischer Befund
  • zB aus einem befallenen Lymphknoten
• Direkter Nachweis der Borrelien
  • PCR-Technik
    • Erregernachweis in Gelenksflüssigkeit
    • Erregernachweis aus dem Liquor
  • FFM (focus floating microscopy)
    • Erregernachweis im Gewebe
  • Kulturelle Anzüchtung auf Spezialnährböden
    • (dauert mehrere Wochen, nur in spezialisierten Laboratorien möglich, sehr geringe Sensitivität)

• Untersuchung des Liquors
  • Zellen
  • Borrelienantikörper
  • direkter Nachweis von Borrelien im Liquor

Labortests

Achtung: Eine negative Serologie schließt eine Frühinfektion nicht aus.

• beim Erythema migrans (Stadium 1) sind meist keine Antikörper nachweisbar.
• beim Stadium 2 (akute Nervenentzündung, grippeartige Allemeinsymptome) können die Antikörper ebenfalls noch negativ sein
• beim chronischen Stadium sind praktisch immer Antikörper nachweisbar
• Es gibt viele asymptomatische Patienten mit einem positiven Antikörpertest.
  • Entweder der Körper hat die Bakterien erfolgreich, asymptomatisch abgewehrt und Antikörper gebildet.
  • Oder es bestand eine manifeste Borreliose, die mit oder ohne Antibiotika ausgeheilt ist.

Testverfahren Beispiele

• enzyme-linked immunosorbent assay , sensitiver ELISA als initialer Test
  • zb Enzygnost Lyme link VlsE/IgG, Siemens Healthcare Diagnostics GmbH, Eschborn
  • quantitativer ELISA basierend auf einer Kultur von B. afzelii (Stamm PKo) gemischt mit rekombinanten VlsE von B. burgdorferi s.s. (strain B31), B. afzelii (Stamm PKo), und B. bavariensis (Stamm PBi)

• Bestätigungstest Line Blot
  • Borrelia Europe plus TpN17 LINE, IgG, Virotech, Rüsselsheim
    • der Test enthält
      • aufgereinigte Antigene OspC, DbpA, und p83 (aus B. afzelii Stamm PKo)
      • rekombinanten Antigene VlsE (aus B. burgdorferi s.s. Stamm B31 und B. garinii Stamm IP90),
      • BmpA (PKo),
      • DbpA (aus B. garinii Stamm PBr, B. bavariensis Stamm PBi, und B. spielmanii)

Elispot bei Borreliose

Bei der Tuberkulose hat der Elispottest mittlerweile eine schnelle Labordiagnostik aus dem Blut ermöglicht. Es wird versucht, das Prinzip des Elispottestes auch auf die Borreliose anzuwenden und es gibt erste Testkits. Die breite Anerkennung und Anwendung haben sie wegen fehlender Validierung noch nicht erfahren.

Meldepflicht

• Eine Meldepflicht aufgrund von Länderverordnungen besteht in den neuen Bundesländern sowie in Rheinland-Pfalz und im Saarland.

Therapie

Übersicht

• sofortige und schonende Entfernung der Zecke
• lokale Desinfektion des Zeckenstiches
• Bei nachgewiesener Borreliose
  •  Ceftriaxon 2g iv 10 - 14 Tage
  • Cefotaxim Claforan 2 x 3 g/Tag iv über 12 - 14 Tage
  •  Doxycyclin 2 x 100 mg täglich oral über 3 Wochen
  • Minocyclin
  • Amoxicillin 3 x 1 g bei Erwachsenen
  • Azithromycin oral oder iv
  • Clarithromycin oral oder iv

Lokale Desinfektion nach Zeckenstich

zitat ein sofortiger lokaler Einsatz eines zeitgemäßen Antiseptikums (z.B. Octenisept) bringt bei Zeckenentfernung mit Sicherheit den gleichen Effekt. Bei jährlich mindestens 5 Zecken pro Familienmitglied bewährt sich dieses einfache, schmerzfreie und sehr kostengünstige Verfahren seit vielen Jahren!

Nicht empfehlenswerte Therapieformen

Da die Diagnostik, insbesondere der chronischen Borreliose bzw der Ausschluß der Krankheit, nicht einfach ist, haben sich in diesem Umfeld eine Reihe fragwürdiger, bzw. nicht gesicherter Therapieformen ausgebreitet, die von der Schulmedizin meistens abgelehnt werden.

• Antibiotische Langzeitbehandlung
• Antibiotische Hochdosis-, Puls- oder Kombinationstherapie
• Hydroxychloroquin,
• Fluconazol,
• Metronidazol,
• Trimethoprim-Sulfamethoxazol,
• Vancomycin,
• Gyrase-Hemmer,
• Cholestyramin
• Bismut i.v.
• Wasserstoffperoxid iv
• Photonentherapie,
• Elektrotherapie

Fälle

Fall 1 Unnötige Therapie mit Nebenwirkungen

27.04.12 Zitat Ich kann leider nur bestätigen, dass ich in einer sogenannten Spezialtagesklinik in Augsburg einen völlig nutzlosen Antibiotikamarathon von 28 Infusionen Ceftriaxon hinter mir habe, obwohl ich gar keine Borrelieninfektion hatte.Es endete mit schlechten Leberwerten, einer pseudomembranösen Colitis und einem Krankenhausaufenthalt ( Quarantäne)von 7 Tagen. Es ist unnötig zu sagen, dass das Ganze auch noch unmäßig teuer war. Von S. Loesti Apotheker/in Siehe http://news.doccheck.com/de/article/208938-anti-borrelien-gel-zecke-schmiert-ab/

Fall 2 Einundsechszigjähriger Mann nach jahrelanger Arztodyssee an Neuroborreliose verstorben

siehe http://kaernten.orf.at/news/stories/2531604/

Fall 3 Forstbeamter muß 30000 Euro Behandlungskosten dem Staat zurückzahlen, da sich eine Borreliose nicht nachweisen ließ

01.08.2012 siehe http://www.frankenpost.de/regional/oberfranken/laenderspiegel/Aus-Mangel-an-Antikoerpern;art2388,2074718 Verwaltungsgericht in Bayreuth , ein pensionierter Leitender Forstdirektor aus Bad Staffelstein klagte erfolglos gegen den Freistaat Bayern In seinem Blut und in seinem Liquor ließen sich keine Antikörper gegen Borrelien nachweisen, es handelte sich also um eine Fehldiagnose.

Fall 4 bis 6

siehe https://www.doccheck.com/de/detail/articles/27326-lyme-borreliose-drei-kuriose-cases

Fall 7 vergrößerter Lymphknoten rechte Leiste nach Zeckenstich vor 4 Monaten

Ein 65 jähriger Patient hat seit 2 Wochen einen vergrößerten Lymphknoten in der rechten Leiste bemerkt. Er ist schmerzlos und circa 2 cm groß. Es besteht eine gewiße Überempfindlichkeit in der rechten Leiste. Sonst keine Beschwerden, insbesondere kein Fieber, kein Schüttelfrost, kein Hautrötung. Anamnestisch sind 2 Dinge bemerkenswert:

1. Der Vater des Patienten hat mit 63 Jahren ein Prostatakarzinom mit Lymphknotenbefall im linken Becken bekommen.
   1. Er wurde adequat behandelt, hatte einige Jahre Ruhe und ist dann mit 72 an dem Prostatakrebs verstorben.
2. Der Patient selbst berichtet über einen Zeckenstich in der linken Leiste vor circa 4 Monaten im Herbst. Den Zeckenstich hatte er 2 Tage nicht bemerkt. Dann wurde die Zecke entfernt und die Einstichstelle lokal desinfiziert.

Weitergehende Diagnostik

• Rectoskopie und Proctoskopie zum Ausschluß eines Tumors
  • unauffällig
• Ultraschall des Lymphknotens:
  • ovaler, ca 2,5 cm großer Lymphknoten mit echoarm verbreiterter Rinde
  • kein typischer Tumorbefall des Lymphknoten, sondern eher entzündlich veränderter LK
• Ultraschall des Abdomens:
  • mehrere große Leberzysten, kleine Gallensteine, sonst keine sicheren Auffälligkeiten, (Leber, Niere, Pankreas, Milz, Harnblase und Prostata)

Laborwerte

• PSA 0,3 ng/ml
• CRP 0,08 mg/dl , Blutsenkung 1,
• Leukos 5,0 Tsd/mikrol
  • 30 % Lymphos
  • 10 % Mixed
  • 60 % Neutros
• Hämoglobin 15,5 g/dl, MCH 30,3 pg
• Thrombos 247 Tsd/mikrol
• Diff Blutbild
  • Segmentierte Granulozyten 63 %
  • Eosinophile 3 %
  • Lymphos 28 %
  • Atypische Lymphos 6 % mit Anisozytose
• Restliche Laborwerte der großen internistischen Routine alle normal.

Borreliendiagnostik

• Serum:
  • B.burgdorferi IgG 2240 U/ml ( normal < 25 )
  • B.burgdorferi IgM 40 U/ml ( normal < 25 )
• Western Blot
  • B.burgdorferi IgM WB negativ
  • B.burgdorferi IgG WB positiv
    • 94-kD Protein negativ
    • 83-kD Protein negativ
    • 60-kD Common antigen positiv
    • 41-kD Flagellin positiv
    • 39-kD Protein negativ
    • 31/34-kD OspA/B positiv
    • 22-kD pC-Protein negativ
    • 17-kD Protein grenzwertig positiv
  • VLSE positiv
    • Bemerkung : VLSE  Variable major protein (VMP) sequence Expressed 
    • VLSE ist ein neuerer Borrelienmarker, hat nur eine geringe Kreureaktivität und wird nur in vivo exprimiert
• Interpretation:
  • Es hat ein immunologischer Kontakt mit Borrelien stattgefunden.
  • Ein Stadium 3 der Borreliose ist unwahrscheinlich.
  • Entweder es liegt nur eine Seronarbe vor oder:
  • Bei der Anamnese und dem Befund liegt wohl eine Borreliose Stadium 2 mit Lymphadenitis vor.

Therapie

Doxycyclin 2 * 100 mg über 15 Tage

Geschichte der Krankheit

• 1883 die ACA wird von Buchwald beschrieben , Acrodermatitis chronica atrophicans
  • 1886 von Touton 1886. Fallberichte von Elliot 1894 und Bronson 1895
• 1975 Steere und Mitarbeitern erkennen sie als eigenständige Krankheit
  • STEERE, A. C.; MALAWISTA, S. E.; SNYDMAN, D. R.; SHOPE, R. E.; ANDIMAN, W. A.; ROSS, M. R.; STEELE, F. M.:
    • Lyme arthritis: an epidemic of oligoarticular arthritis in children and adults in three connecticut communities.
      • Arthritis Rheum 20 (1977), 7–17
• 1981 Willi Burgdorfer isoliert den Erreger
  • BURGDORFER, W.; BARBOUR, A. G.; HAYES, S. F.; BENACH, J. L.; GRUNWALDT, E.; DAVIS, J. P.:
    • Lyme disease – A tick-borne spirochetosis?
      • Science 216 (1982), 1317–1319

Experten + Krankenhaeuser

• nationales Referenzzentrum für Borrelien am Bayerischen Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit (LGL)
• Volker Fingerle
  • Mikrobiologe am Bayerischen Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit (seit 2008 NRZ)
    • Am Münchner Pettenkofer-Institut befand sich das Nationale Referenzzentrum für Borrelien.
• Professor Bettina Wilske
  • ehemals Leitung des Nationalen Referenzzentrums für Borrelien, MPI München
• Allen C. Steere
  • Professor für Rheumatologie
    • Harvard University
      • Ertsbeschreiber der Lyme Borreliose
• Priv.-Doz. Dr. med. habil. Dieter Hassler,
  • Infektiologie DGI, Lehrbeauftragter für Infektiologie an der Universität Heidelberg, Untere Hofstatt 1–3, 76703 Kraichtal,
    • Dieter.Hassler@t-online.de
• Prof. Dr. Frank Erbguth, Nürnberg
  • Experte für Überdiagnostik
    • Wir müssen heute die Menschen überzeugen, dass sie keine Borreliose haben.

Fragen und Anmerkungen

Literatur

• Leitlinien: http://www.borreliose-gesellschaft.de/Texte/Leitlinien.pdf
• http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1505425
  • gute randomisierte Untersuchung über die Langzeitbehanlung der Lymeborreliose > 4 Wochen

• Stanek G, Fingerle V, Hunfeld KP, et al.
  • Lyme borreliosis: clinical case definitions for diagnosis and management in Europe. 
    • Clin Microbiol Infect 2011; 17:69 – 79

• Klempner MS, Hu LT, Evans J, et al.
  • Two controlled trials of antibiotic treatment in patients with persistent symptoms and a history of Lyme Disease
    • N Engl J Med. 345: 85-92, 2001.

• Seronegative Lyme Disease
  • List of authors.Raymond J. Dattwyler, M.D., David J. Volkman, M.D., Ph.D., Benjamin J. Luft, M.D., John J. Halperin, M.D., Josephine Thomas, B.S., and Marc G. Golightly, Ph.D.
    • December 1, 1988 N Engl J Med 1988; 319:1441-1446
      • DOI: 10.1056/NEJM198812013192203

Links

• https://www.aerzteblatt.de/archiv/63176/Lyme-Borreliose-aktueller-Kenntnisstand
  • gute Zusammenfassung aus dem deutschen Ärzteblatt
• http://www.zecken-borreliose.de
  • Infos, Studien und Artikel
• https://www.bundesgesundheitsministerium.de/fileadmin/dateien/Publikationen/Gesundheit/Bericht/Abschlussbericht_Seropraevalenz_der_Lyme-Borreliose_bei_Kindern_und_Jugendlichen_in_Deutschland_Dezember_2011.pdf
  • Seroprävalenz der Lyme-Borreliose bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland Abschlussbericht Dezember 2011
• http://www.zeckenstich.net/borreliose.html ,Borrellien Übertragung und Lebensweise von Zecken

Labordiagnostik

• http://www.med4you.at/laborbefunde/lbef3/lbef_lyme_borreliose.htm
  • Diagnose der Lyme-Borreliose - Übersicht
• https://www.labor-enders.de/2019/09/18/labordiagnostik-der-borreliose/
  • gut erklärt
• http://www.laborlexikon.de/Lexikon/Infoframe/b/Borrelia-Antikoerper.htm

Therapie

• https://www.tropenmedizin-wien.at/2017/04/16/die-10-gebote-der-borreliose-für-ärzte/
  • gute schulmedzinischen Regeln der Borreliosetherapie
• http://www.dieterhassler.de/fileadmin/PDF/CTJ806.pdf
  • gute Übersicht über die Therapie
• http://www.aerzteblatt.de/v4/news/newsdruck.asp?id=30115
  • Therapie der Borreliose Enzephalopathie bringt weniger als erhofft.

• Ann Intern Med 2003 May 6;138(9):697-704.
  • doi: 10.7326/0003-4819-138-9-200305060-00005.
    • Duration of antibiotic therapy for early Lyme disease. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial
    • Gary P Wormser 1, Roshan Ramanathan, John Nowakowski, Donna McKenna, Diane Holmgren, Paul Visintainer, Rhea Dornbush, Brij Singh, Robert B Nadelman
      • PMID: 12729423 DOI: 10.7326/0003-4819-138-9-200305060-00005

• N Engl J Med 1997 Jul 31;337(5):289-94. doi: 10.1056/NEJM199707313370501.
  • Ceftriaxone compared with doxycycline for the treatment of acute disseminated Lyme disease
    • R J Dattwyler 1, B J Luft, M J Kunkel, M F Finkel, G P Wormser, T J Rush, E Grunwaldt, W A Agger, M Franklin, D Oswald, L Cockey, D Maladorno
      • PMID: 9233865 DOI: 10.1056/NEJM199707313370501Free article

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