Radioonkologie (PORT)/ Diagnosen/ Pleuramesotheliom (malignes)

Übersicht

Inzidenz von malignen Mesotheliomen 10 bis 15/100.000 pro Jahr.

m/w = 4:1

Mittleres Alter 60 J.

Asbestexposition in etwa 70% nachweisbar.

Latenzzeit 20-50, im Mittel 30-45 Jahre nach Asbestexposition. Eine Inzidenzerhöhung wird ab 2020 erwartet. Als Berufserkrankung anerkannt.

Diagnostik

Methode der Wahl zur Diagnosesicherung: Thorakoskopie mit Biopsie (Sensitivität  für den histologischen Nachweis 80%). Tumorzellnachweis im Pleurapunktat dagegen nur 30 - 50%.

Zur Diagnose nach Empfehlungen der AWMF 1996

• Rö Tx
• CT Thorax, fakultativ zusätzlich MR Thorax
• Bronchoskopie (wegen der DD BC)

Zum Staging nach Empfehlungen der AWMF

• CT Thorax
• CT Abdomen
• Skelettszintigraphie
• CCT vor geplanter Pleuropneumonektomie
• fakultativ Mediastinoskopie, v. a. vor extrapleuraler Pneumonektomie

Zur Feststellung der funktionellen Operabilität Lungenfunktion.

Histologie

Das Pleuramesotheliom geht von der pleuralen Stammzelle aus, die sich einerseits epithelial, anderseits mesenchymal differenziert. Ein Pleuramesotheliom hat daher sowohl epitheliale, als auch sarkomatöse Anteile. Abhängig davon, welche Komponente überwiegt, unterscheidet man 3 Formen:

• epithelial (50-70%)
• fibrosarkomatös (7-20%)
• gemischtförmig (20-35%)

Lokalisation

Pleurales Mesotheliom 4 bis 5 mal häufiger als das peritoneale.

Ausbreitung

Wachstumsmuster entlang präformierter Höhlen und entlang Faszien oder artifizieller Gänge (Biopsiekanäle, operative Zugangswege). Sogenannte Impfmetastasen in bis zu 20%.

lokoregionäre Ausbreitung

in Autopsieserien

• Mediastinum 63%, in mediastinale LK 40%
• Zwerchfell 65%
• Perikard 49%
• Peritoneum 39%
• kontralaterale Pleura 37%

hämatogene Disseminierung

meist spät im Krankheitsverlauf. Häufigkeit:

• Leber 12-30%
• kontralaterale Lunge 16%
• Nieren 7-13%
• Nebennieren 5-12%
• Knochen 6-10%
• Pankreas 9%
• Milz 9%
• Gehirn 3%

Stadieneinteilung

TNM 7. Auflage (gültig ab 2010)

s.

T- Status
T1	ipsilaterale parietale Pleura
	T1a	keine viszerale Pleura
	T1b	viszerale Pleura
T2	ipsilaterale Lunge, Zwerchfell, viszerale Pleura konfluierend; mindestens ein Kriterium erfüllt: konfluierender Tumor der viszeralen Pleura (einschließl. Fissuren) Infiltration in Zwerchfellmuskulatur Infiltartion in das Lungenparenchym
T3	endothorakale Faszie, mediastinales Fett, Brustwand fokal, Perikard nicht-transmural; mindestens ein Kriterium erfüllt: Infiltration in endothorakale Faszie Infiltration in das mediastinale Fett einzelner Tumorherd mit Infiltartiondes Weichgewebe der Thoraxwand
T4	außer der ipsilateralen Pleura besteht eine Tumorinfiltration diffus oder multifokal in das Weichgewebe der Thoraxwand Rippe durch das Zwerchfell in das Peritoneum andere Mediastinalorgane direkt in die kontralaterale Pleura Wirbelsäule innere Oberfläche der Perikards zytologsich gesicherter maligner Perikarderguß Myokard Plexus brachialis
N- Status
N1	LK- Metastasen ispilateral bronchopulmonal und / oder hilär
N2	LK- Metastasen subkarinal, ipsilateral an A. mammaria interna, und/ oder ipsilateral mediastinal
N3	LK- Metastasen kontralateral mediastinal, kontralateral an A. mammaria int., kontralateral hilär, ipsilateral in Skalenusgruppe / supraklavikulär und/ oder kontralateral in Skalenusgrupper / supraklavikulär
M- Status
M1	Fernmetastasen

Anm.: Ein Befall ausschließlich endozervikaler Drüsen (ohne Stromabeteiligung) wird als T1 klassifiziert.

cave: Das jetztige T1a- Stadium umfasst die früheren T1a- und T1b- Stadien, das jetztige T1b entspricht dem früheren T1c.

UICC Stadien (7. Auflage, gültig ab 2010)
IA	T1a	N0	M0
IB	T1b	N0	M0
II	T2	N0	M0
III	T1, T2	N1, N2	M0
	T3	N0, N1, N2	M0
IV	T1, T2, T3	N1	M0
	T4	jedes N	M0
	jedes T	N3	M0
jedes T	jedes N	M1

frühere und alternative Klassifikationen

TNM 2002

- wie TNM 7. Auflage -

UICC Stadien 2002 (entspricht IMIG- Stadien 1995)

IMIG - International Mesothelioma Interest Group

IA - T1a N0 M0

IB - T1b N0 M0

II - T2 N0 M0

III - T1-2 N1-2 M0, T3 jedes N M0

IV - jedes T4, jedes N3, jedes M1

Häufig angewendet wurde auch die Stadieneinteilung nach Butchart.

Butchart Klassifikation

I    Tumor begrenzt auf ipsilaterale Pleura und Lunge

II    Tumorinfiltration von Thoraxwand, Mediastinum, Perikard, kontralaterale Pleura

III    Tumorbeteiligung von Thorax, Abdomen, oder LK ausserhalb des Thorax

IV    Fernmetastasen

Therapieprinzipien

Operation

extrapleurale Pleuropneumoektomie

Einziger kurativer Ansatz ist die extrapleurale Pleuropneumoektomie mit Perikard und Zwerchfellresektion. Diese kommt für Patienten mit günstigen Prognoseparameter in Frage: Stadium I nach Butchart bzw I/II nach UICC, epithelialer Subtyp, guter AZ, Alter bis 60 Jahre. 3-J-ÜLR bis zu 40-45%. Bei N2 oder fibrosarkomatöser und gemischtförmiger Histologie sinkt diese Rate auf 5-10% bei ansonsten gleicher Merkmalsausprägung des Kollektivs. In früheren Behandlungsserien ohne Angabe des histologischen Subtyps oder des Stadium 5-J-ÜLR 3,5 bis 10%. Perioperative Mortalität bis 31%, in den aktuelleren Serien 5-10%.

Pleurektomie/ Dekortikation

Langfristige Tumorfreiheit 2 %, perioperative Mortalität 1-2%. Bezüglich des Überlebens gibt es widersprüchliche Ergebnisse retrospektiver Studien. Eine kanadische Studie fand bei 322 Patienten keinen Unterschied nach Pleurektomie/Dekortikation (9,8 Monate), extrapleuraler Pneumonektomie (9,3 Monate) und nichtoperierten (8 Monate). Im Heidelberger Kollektiv von 301 Patienten war dagegen die Überlebenszeit nach Pleurektomie/Dekortikation (315 Tage) und nach Pleuropneumektomie (284 Tage) signifikant besser als beim Gesamtkollektiv (238 Tage). Die AWMF empfiehlt eine Pleurektomie/Dekortikation nur bei therapierefraktären Ergüssen und bei Lokalkomplikationen. Die Erfolgsrate bei den Ergüssen beträgt 70 bis 85%.

Chemotherapie

Die wirksamsten Monosubstanzen mit einem Ansprechen von 10-20% sind Adriamycin, Mitomycin-C, 5-FU, Ifosfamid, Cisplatin, Carboplatin. Kombinationen wiesen in multizentrischen Studien Ansprechraten von 10 - 25% auf. Am gebräuchlichsten sind Cisplatin/Adriamycin und Cisplatin/Mitomycin. Bei Platin-Kontraindikation Ifosfamid/Adriamycin. In Metaanalysen Ansprechen für Adriamycin/Cisplatin-Kombination von 29%, Cisplatinhaltige Kombinationen 19% und für Adriamycinhaltige Kombinationen von 14-19%. Längerfristige Remissionen sind allerdings sehr selten (bis 3%). In Evaluation Gemcitabin, erste Ergebnisse positiv, Ansprechen ca. 30%).

Intrakavitär wird meistens Cisplatin oder Carboplatin bei Erguss eingesetzt. Voraussetzung ist, dass keine Kammerung des Ergusses vorliegt.

Mögliche Indikationen für eine Chemotherapie: rasche Tumorprogredienz, klinische Symptomatik, oder günstige prognostische Parameter.

Strahlentherapie

Indikation besteht bei lokalisierten Tumormanifestationen wie z. B. bei Impfmetastasen zur Palliation. Diese kann nur bei ausreichender Dosierung längerfristig gesichert werden (minimal 40 Gy bei konventineller Fraktionierung). Zur Vermeidung der Manifestation von Impfmetastasen (nach Eberhardt et al. Häufigkeit 20%. In einer kleinen Serie sogar 40%, Boutin 1995 ) wird eine Strahlentherapie mit 3x7 Gy oder 5x4 Gy mit Elektronen 2 Wochen nach Eingriff empfohlen. Boutin berichtete, dass in einer randomisierten Studie keiner von 20 Patienten, die mit 3x7Gy bestrahlt wurden, Impfmetastasen erlitten. Bei den nicht nachbestrahlten war es nach 1-13 Monate (median 6 Monate) in 8/20 Fällen (40%) zu Impfmetastasen gekommen.

Die Bestrahlung postoperative Tumorresiduen hat in kleinen Serien im Rahmen multimodaler Konzepte bei wenigen Patienten eine längerfristige Tumorfreiheit oder jahrelange Progressionsfreiheit geführt.

*** Therapieempfehlungen der AWMF 1996 ***

Stadium I

Pleuropneumonektomie mit Perikard- und Zwerchfellresektion, wenn günstige Prognosefaktoren erfüllt sind (Alter <60 J., guter AZ, epithelialer Subtyp, möglichst keine mediastinalen LK-Metastasen). Fakultativ postoperative Chemotherapie

Stadium I/II

Sofern keine Pleuropneumonektomie nicht erfolgt: Pleurektomie/Dekortikation, anschliessend systemische Chemotherapie. Gggfs. zusätzliche intrapleurale Therapie.

Rezidivierende Ergüsse

intrapleurale Therapie mit Fibrinkleber, Tetrazykline, oder Cisplatin. Bei Therapieversagen Pleurektomie.

Palliative Chemotherapie

immer Einzelfallentscheidung bei rascher Progression, klinischer Symptomatik, oder bei günstigen Parametern.

Palliative Strahlentherapie

bei lokal infiltrierenden oder verdrängenden Tumormassen

Indikation RT

Nach Pleurektomie/Dekortikation, wenn der verbliebene Tumorrest als umschrieben eingeschätzt wird und günstige Prognosefaktoren vorliegen (UICC Stadium I/II, guter AZ, Alter bis 60, epithelialer Subtyp).

Nach Thorakoskopie / transthorakale P. E. / Thorakotomie ist eine Radiatio des Zugangsweges zur Vermeidung von Impfmetastasen indiziert mit 5x4 Gy oder 3x7 Gy.

Schmerzen durch Tumormanifestation der Thoraxwand oder durch Infiltration des Plexus brachialis. Durch RT eine anhaltende Besserung der Symptome in 50-70%.

Zielvolumen

Im Falle einer palliatven Bestrahlung wegen Thoraxschmerzen: makroskopischer Tumoranteil, der für die Beschwerden verantwortlich ist.

Nach Thorakotomie, P.E, Thorakoskopie zur Vermeidung von Impfmetastasen: Zugangsweg.

Nach Pleurektomie/Dekortikation: Tumorrest

Dosis RT

Zugangsweg einer Thorakoskopie, P.E. oder Thorakotomie: 3x7 Gy oder 5 x 4 Gy Elektronen an aufeinanderfolgenden Tagen.

Palliative Bestrahlung einer Thoraxwandinfiltration: mindestens 40 Gy bei konventioneller Fraktionierung, ansonsten keine Aussicht auf andauernden Erfolg. Übliche GD 45 bis 50 Gy (siehe Review von Schiebe et al. in Strahlenther Onkol 1994). Postoperativ auf R1-Stelle mit Aussicht auf längerfristige Remission GD 60 Gy.

Prognose

Medianes Überleben Gesamtkollektiv: 7 -12 Monate

2-J-ÜLR: maximal 25%

4-J-ÜLR: maximal 6%

Parameter für eine günstigere Prognose:

• Tumorstadium I nach Butchart
• junges Patientenalter (je nach Studie 50-65 J.)
• AZ WHO 0-I
• epithelialer Subtyp

medianes Überleben bei günstiger Prognose: 10-18 Monate,

bei ungünstiger Prognose 5-8 Monate

Möglicherweise ebenfalls Hinweise auf eine bessere Prognose sind:

• - Fehlen von Thoraxschmerzen
• - lange Dauer Symptombeginn bis Diagnose (über 6 Monate)
• - Keine Thrombozytose (Thrombozyten bis 400.000)

mediane Überlebenszeiten

mit supportiver Therapie zwischen 4 und 18 Monate, im Mittel 7 Monate

Literatur

NCI Leitlinie, Stand 6.6.2003

Eberhart W, Dienemann H, Stüben G: Malignes Mesotheliom. In: Seeber S, Schütte J.: Therapiekonzepte Onkologie, S713ff. 4. Auflage, Springer 2003.

Leilinien der AWMF: Malignes Pleuramesotheliom, Stand 1996 (http://www.krebsinfo.de/ki/awmf/haem_onk/20_ihaem026.html, abgerufen 14.7.2003)

Mesotheliom Leilinie der Uni Essen (http:www.uni-essen.de/tumorforschung/leitlinien-wtz/mesotheliom-ll.html, abgerufen 14.7.2003)

Anm.:

In den strahlentherapeutischen Lehrbüchern (Scherer/Sack, Richter/Feyerabend, Karstens et al., Lohr/Wenzel, Lindner, Perez/Brady) sind keine Beiträge zum Pleuramesotheliom oder malignen Mesotheliom.