Radioonkologie (PORT)/ Diagnosen/ Lymphome/ Hodgkin Lymphom

Übersicht

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Medianes Erkrankungsalter in den Hodgkin Studien 32 J.

Verteilung: 1. Altersgipfel im 3. Lebensjahrzehnt, 2. kleinerer Altersgipfel im 7. Lebensjahrzehnt (Verteilungsmuster Typ III typisch für industrialisierte Länder).

In Entwicklungsländern: frühes Kindes- und fortgeschrittenes Erwachsenenalter (Typ I)

in ländlichen Regionen: intermediärer Typ II

Risikoverteilung (Kinder mit niedrigem sozioökonomischen Status und junge Erwachsene mit hohen Standard) konkordant zu Polioinfektionsrisiko.

EBV Infektionen bei 40 bis 50% der klassischen HD. Bei kindlichen HD in Lateinamerika sogar 90%

Diagnostik

LK - P.E.,

Gewebsprobe aus einem anderen Organ, wenn kein LK erreichbar oder befallen

Anamnese: B-Symptome, Alkoholschmerz (in 0,5%), Juckreiz

Labor: Eiweiß, Albumin, Bili, Ig, BB, Diff-BB, Leberenzyme, LDH, AP, BSG, Quick, Gerinnung, ß-2-Mikroglobulin

Tx 2 Eb., CT Hals, Thorax, Abdomen. Skelettszinti bei Verdacht, innerhalb der HD-Studien obligat.

Bei der Bewertung der CTs durch die Zentrale der deutschen Hodgkinstudien wurden Lymphknoten über 1,5 cm als lymphombefallen gewertet .

Sono Abdomen in den HD Studien obligat

KM-Jamshidi-Biopsie

Leberbiopsie (Befallsinzidenz 4-6%, innerhalb der HD Studien nicht genannt)

Keine Staging Laparatomie mit Splenektomie mehr. EORTC: Überleben ohne Lap (mit Chemo) mindestens so gut wie mit. Liegt an perioperativer Mortalität von 1 % und Morbidität von 10%, gehäufte Sepsis.

Histologie

Das Hodgkin Lymphom ist ein B-Zell-Lymphom und nur selten ein T-Zell-Lymphom (< 5%). Über 99% der Zellen des Lymphoms sind: Lymphozyten, Histiozyten, Fibroblasten, Plasmazellen, Eosinophile. Je nach Zusammensetzung dieser Bystanderzellen unterscheidet man

in der WHO / REAL (revidierten europ.-amerik. Lymphomklassifik.) Klassifikation:

Klassischen Hodgkin Lymphom, mit den Subtypen (Anteile)

 - nodulär sklerosierend (65-70 %)

 - Mischtyp (25 %)

 - lymphozytenarm (1 %)

 - lymphozytenreich (2-3 %)

Lymphozytenprädominierendes Hodgkin Lymphom (LP, 2-3%), syn.: Paragranulom

Beste Prognose nodulär sklerosierend, besser als lymphozytenreich. schlechteste Prognose lymphozytenarm.

Die eigentlichen Tumorzellen sind die  Hodgkin- / Reed-Sternberg- Riesenzellen (H-RS. Hodgkin: einkernig, Reed-Sternberg: mehrkernig). Ihr Anteil am Lymphom beträgt 0,1 bis 1 %. Bei ihr handelt es sich um eine maligne B-Lymphomzelle, die aus dem Keimzentrum stammt. Im Keimzentrum präsentieren follikuläre dendritische Zellen Antigene den B-Zellen. Diese durchlaufen somatische Mutationen, die eine Anpassungsreaktion auf den Antigenkontakt darstellen. Führt eine solche Mutation zu einer hohen Affinität von den Oberflächenimmunglobulinenen der B-Zelle zum Antigen, exprimiert sie das bcl-2 Gen und ist dann vor Apoptose geschützt. Eine unvorteilhafte Mutation, d. h. eine, die keine Affinitätssteigerung zum Antigen zur Folge hat, bewirkt die Apoptose. Vorläuferzellen der H-RS-Zelle nehmen an der Keimzentrumsreaktion teil und  akkumulieren Mutationen. Häufig sind dies aber welche, die eine Antikörperbildung verhindern. Somit werden sie Kandidaten zur Apoptose, der sie sich aber durch einen nicht genau aufgeklärten Mechanismus entziehen (Apoptoseresistenz). Bei den Lymphomzellen des lymphozytenreichen Subtyp verhält es sich anders. Hier sind die die somatischen Hypermutationen offenbar noch aktiviert. Ihr Wachstum unterliegt möglicherweise einer Antigenselektion. Klassischer und lymphozytenreicher Hodgkin unterscheiden sich also auch molekularpathologisch.

Abb. siehe Anhang.

Klassische Formen exprimieren CD 15 und CD 30, was das LPHD nicht tut.

Lokalisation

Entstehung im Keimzentrum der Lymphknoten oder anderer lymphatischer Organe (Milz, Waldeyerscher Rachenring, Thymus und Appendix)

Im Stadium I / II am häufigsten Hals/supra (45%), Hals und Mediastinum (27%), nur selten infradiaphragmal. Okkulter Befall der Milz allerdings in ca. 20%.

Ausbreitung

Entstehung in einem LK oder lymphatischen Organ (Milz, Waldeyer Rachenring, Thymus, Appendix)

in 60-90% Ausbreitung in benachbarte LK / LAW der befallenen Organe

in 10% invasives perinodales Wachstum. Bevorzugter Ort hierfür: Mediastinum.

in 10% Gefäßeinbrüche und disseminierte Verteilung

in 5% KM-Befall

Stadieneinteilung

Ann Arbor 1971 (modifiziert) Nodalstadien

vgl. .

Stadium	Beschreibung
I	Befall einer einzigen LK-Region
II	Befall mehr als einer LK- Region, ausschliesslich supradiaphragmal oder ausschliesslich infradiaphragmal
III	Befall von LK-Regionen beidseits des Zwerchfells
IV	nichtlokalisierter, diffuser oder disseminierter Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe oder Gewebe

Substadien

ergeben sich durch Anhängen von Buchstaben mit folgender Bedeutung

• "A" - ohne Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust
• "B" - Fieber, Nachtschweiß oder Gewichtsverlust ("B- Symptome"
• "E" - extranodale Manifestation (z. B. Leber)
• "S" - Milz (Splen)
• "E + S" - Lymphommanifestationen der Milz und extranodal

Zu den lymphatischen Gewebe zählen

• LK
• Milz
• Thymus
• Waldeyer Rachenring
• Appendix
• Peyersche Plaques

Es werden 11 Lymphknotenregionen (Ann Arbor Regionen) unterschieden

1. Waldeyer Rachenring
2. cervikal/ supraklavikulär
3. infraklavikulär
4. axillär
5. mediastinal
6. hilär
7. paraaortal
8. Milz
9. mesenterial
10. iliakal
11. inguinal/ femoral

Im Rahmen der Deutschen Hodgkin Studien wird bei den Regionen cervikal/ supraklavikulär, infraklavikulär, axillär, iliakal und inguinofemoral die Seite berücksichtigt - finden sich Lymphome rechts und links, so sind damit 2 Regionen betroffen. Zusätzlich gibt es dort auch eine Region sonstige (Leberhilus).

Entscheidend für das Stadium sind die Ann Arbor Regionen. Davon zu unterscheiden sind die EORTC Areale, die bei den Risikofaktoren herangezogen werden.

Therapieprinzipien

Für die Behandlung und Heilung des Hodgkin Lymphoms steht die Polychemotherapie und die Strahlentherapie zur Verfügung. Mit der Strahlentherapie sind in den frühen Stadien Heilungsraten bis 65 bis 75 % erreichbar. Im Rezidivfall haben die Patienten durch eine Polychemotherapie dann erneut eine gute Chance auf Heilung, sodass die ´Heilungsrate in der Gruppe mit einem niedrigen Risiko bei etwa 90% liegt. Im Langzeitverlauf werden allerdings die Nebenwirkungen wie kardiale Erkrankungen oder Sekundärmalignome zum Problem. In der prognostisch sehr günstigen Gruppe der LP-HD gab es bei den verschiedenen Therapien in einer retrospektiven Untersuchung (n=426) keine Unterschiede im Ansprechen und Outcome. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 7 bis 8 Jahren waren allerdings mehr Patienten an den Folgen der Therapie, als an der Erkrankung verstorben! Im Stadium IA wird der LP-HD nicht in die Hodgkinstudien HD13-15 aufgenommen, sondern in in LP-HD Beobachtungsstudie.

Chemotherapie-Regime

ABVD = Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin

BEACOPP = Bleomycin, Etoposid, Adriamycin, Vincristin (=Oncovin), Procarbazin, Prednison)

Die Therapie erfolgt stadien- und risikofaktorabhängig. Als Risikofaktoren hat man im Laufe der Hodgkinstudien 4-9 folgende identifiziert (EORTC):

a) großer Mediastinaltumor (mindestens 1/3 des maximalen Thoraxquerdurchmessers in Röntgen pa Aufnahme im Stehen, an der Rippeninneseite gemessen).

b) Extranodal - Befall

c) hohe BSG (mindestens 50, wenn keine B-Symptome, ansonsten mindestens 30)

d) Befall von 3 oder mehr LK - Arealen

(sowie massiver Milzbefall. Dieser setzt eine heute nicht mehr empfohlene Staging-Lap voraus.)

Zusammen mit den Ann-Arbor-Stadien können folgende 3 Gruppen unterschieden werden.

1) prognostisch günstige Gruppe. Stadien I A/B, II A/B ohne Risikofaktoren a-d

2) Gruppe mit intermediärer Prognose. Stadien I A/B, IIA mit mindestens 1 Risikofaktor oder IIB mit 3 LK-Arealen und / oder hoher BSG.

3) Gruppe mit schlechter Prognose

Innerhalb der Hodgkinstudien 13-15 versucht man die Therapie weiter zu verbessern.

1) günstige Stadien (HD 13):

Können einzelne Substanzen der inzwischen als Standard etablierte Chemotherapie ABVD weggelassen werden?

Design: 2 Kurse ABVD vs 2 Zyklen ABV vs 2 Zyklen AVD vs 2 Zyklen AV, anschließende RT mit 30 Gy auf IF.

Rationale: HD 7 und die Zwischenergebnisse aus HD 10 haben gezeigt, dass eine ABVD Chemotherapie, gefolgt von Strahlentherapie zu einer kaum verbesserbaren Rate an einem krankheitsfreien Überleben von 96% führen. In HD 13 soll die chemotherapiebedingte Toxizität gesenkt werden. Man prüft daher, ob die pulmonale Toxizität durch einen Verzicht auf Dacarbazin und / oder  Bleomycin verbessert werden kann. Die Strahlendosis richtet sich nach den Standardarmen von HD 7-9, da die Endauswertungen von HD 10 und 11 (mit dem Ziel der Verminderung der Strahlendosis) noch nicht abgeschlossen sind. In HD 8 (also bei der intermediären Prognosegruppe) wurde gezeigt, dass nach Chemotherapie eine extended und involved field Bestrahlung gleichwertig waren. Die sehr gute Ergebnisse beim rezidivfreien Überleben in der Zwischenauswertung von HD 10 (günstige Gruppe) - die kaum steigerbar bei 96% liegen - sprechen für die involved field Technik. In dieser Studie wurde sie in beiden Armen durchgeführt.

2) intermediäres Stadien (HD 14):

Läßt sich durch eine aggressivere Chemotherapie die Heilungsrate / das rezidivfreie ÜL steigern?

Design: 2 x BEACOPP-esk + 2 x ABVD vs. 4 x ABVD, anschl. RT 30 Gy IF

Rationale: In HD 11 war nach 18 Monaten das rezidivfreie Überleben nicht besser als bei den HD12-Pat. mit fortgeschrittenen Stadien (Zwischenauswertung). Die Erfolge von BEACOPP-eskaliert bei der prognostisch ungünstigen Gruppe versucht man daher auf das intermediäre Stadium zu übertragen.

Die Strahlentherapie beträgt in beiden Armen 30 Gy auf das involved field. In HD 8 (also bei der intermediären Prognosegruppe) wurde gezeigt, dass nach Chemotherapie eine extended und involved field Bestrahlung gleichwertig waren. Die Auswertung von HD 11 hinsichtlich der Dosisdeeskalation der Strahlendosis ist noch nicht abgeschlossen. Daher entspricht die Dosis dem Standardarm.

3) fortgeschrittene Stadien (HD 15):

BEACOPP-eskaliert ist, wie in HD 9 nachgewiesen wurde, dem BEACOPP-Standard überlegen. Hierunter ist aber auch die Leukämierate (AML,MDS) auf geschätzte 2,5% nach 5 Jahren erhöht. Kann mit 2 Zyklen weniger BEACOPP-eskaliert oder mit einer Standarddosierung BEACOPP, aber zeitlich verkürzt, die gleiche Rezidivfreiheit erreicht werden?

Design: 8 x BEACOPP-eskaliert (Standardarm) vs 6 x BEACOPP vs 8x BEACOPP-14, anschließend 30 Gy auf mind. 2,5 cm grosser Resttumor.

In einer Metaanalyse war durch eine Bestrahlung in den fortgeschrittenen Stadien eine Verbesserung der Lokalkontrolle nicht festzustellen, sofern genügend Zyklen Chemotherapie verabreicht wurden. Das Gesamtüberleben war sogar schlechter durch pulmonale und kardiale Nebenwirkungen der kombinierten Therapien. Dies wird als Rationale in HD 15 angeführt, lediglich mindestens 2,5 cm grosse Restlymphome, die PET positiv sind, zu bestrahlen. Ein Kontrollarm ist nicht vorgesehen.

Standardtherapien:

LP-HD im Stadium IA ohne Risikofaktoren

Eine LPHD (Paragranulom) in den Stadien IA ohne Riskofaktoren hat eine sehr gute Progonose, eine aggressive Therapie schadet mehr, als dass sie nutzt. In HD 13 ist diese Untergruppe ausgegliedert. Alle Patienten, egal mit welcher Therapie, können in eine Beobachtungsstudie eingebracht werden. Empfohlen wird eine IF Therapie mit 30 Gy.

Stadien I A/B, IIA ohne Risikofaktoren

Die HD 7 Studie hat ergeben, dass das krankheitsfreie Überleben durch eine vor der Radiatio vorgeschaltete Chemotherapie mit 2 x ABVD verbessert werden kann. Auch andere internationale Gruppen haben mit einer kurzen Chemotherapie vor RT ein besseres krankheitsfreies Überleben erreicht. Somit ergibt sich folgendes Standardschema: 2x ABVD, 30 Gy EF + 10 Gy IF. Insbesondere der HD vom Mischtyp profitiert von der Chemotherapie.

Extended Field Bestrahlung, Dosis 30 Gy, Milz 36 Gy, befallene Regionen 40 Gy.

Befall oberhalb des Zwerchfells: Mantelfeld mit obligatem Einschluss der Milz und des Paraaortalfeldes. Wenn ausschließlich der Befall hochzervikal lag: Mantelfeld + Waldeyer

Befall unterhalb des Zwerchfells: RT umgekehrtes Y-Feld, Milz, Milzhilus.

Stadien I A/B und IIA mit Risikofaktoren

unter Berücksichtigung, dass ABVD und COPP/ABVD wirkungsäquivalent:

4 x ABVD, anschließende Radiatio EF 30 Gy (shrinking field nach 20 Gy), Bulk (über 5cm) und Resttumor mit 40 Gy [in Anlehnung an HD 1]

Stadien IIB, III A/B, IV

Wegen der schlechten Ergebnisse in den Stadien IIB und IIIA werden diese Stadien in Anlehnung an die fortgeschritten Stadien IIIB und IV behandelt.

unter Berücksichtigung, dass ABVD und COPP/ABVD wirkungsäquivalent:

Standard 8 x ABVD

wegen der signifikant besseren FFTF und overall survival von BEACOPP basis und BEACOPP eskaliert sollten diese favorisiert werden. BEACOPP basis und eskaliert unterscheiden sich zwar grenzwertig signifikant im FFTF, aber nicht im Überleben. Daher wird vom Tumorzentrum München BEACOPP basis favorisiert.

RT von Resttumoren oder initialen Bulk mit 40 Gy. [in Anlehnung an HD 3]

Indikation RT

im Rahmen der laufenden Studien:

LP-HD IA 30 Gy IF

HD 10. Nach Chemo (ABVD) IF, je nach Randomisation 20 Gy oder 30 Gy.

HD 11. Nach Chemo (ABVD) IF, je nach Randomisation 20 Gy oder 30 Gy.

HD 12. Nach Chemo (BEACOPP) je nach Randomisation RT des Bulk und / oder des Resttumors mit 30 Gy oder gar nichts.

im Rahmen von Standardtherapien

In den Stadien IA/IIA ohne RF: EF 30 Gy, Milz 36 Gy, IF 40 Gy nach 2 x ABVD.

in den Stadien IA/B, IIA mit Risikofaktoren: EF 30 Gy (shrinking field nach 20 Gy), auf Resttumor und / oder Bulk Boost bis 40 Gy

in den Stadien IIB-IV: RT des Resttumors und / oder Bulk bis 40 Gy.

Zielvolumen

Mantelfeld

Lagerung: Kopf rekliniert, Kinnspitze und Mastoidfortsätze projezieren sich aufeinander bei IZ-Einstellung. (Augen-Ohr Linie = Deutsche Horizontale bilden 30°-Winkel mit Tisch).

ventrodorsal opponierend

ZV: hochzervikale, zervikale, supraklavikuläre, infraklavikuläre, axilläre, hiläre und mediastinale LK-Regionen

Feldgrenzen

kranial: 1 cm oberhalb des Kinns

kaudal BWK 10/11

lateral Einschluss der Axilla / kaudal hier bis 6. ICR lateral.

Kehlkopfblock.

Waldeyer

Mitbestrahlung bei hochzervikalen Lymphomen (oberhalb Kehlkopfoberrand, Tonsillen, und oder Zungengrund).

ZV: okzipitale, submentale, submandibuläre, retro-, präaurikuläre, obere zervikale, und LK der Fossa pterygopalatina.

seitlich opponierend.

Feldgrenzen

dorsal: unmittelbar vor dem Meatus acusticus externus

ventral: unmittelbar hinter den Zähnen

kranial: schneidet Sinus sphenoidales

kaudal entsprechend Obergrenze des Mantelfeldes 1 cm oberhalb des Kinns

umgekehrtes Y

Feldgrenzen

kranial:  BWK 10 / 11

kaudal: 2 cm unterhalb der Trochanter minores

lateral: Querfortsätze, wenn LK nicht vergrössert. Die Schenkel des Y kommen im Zwischenwirbelfach LWK 4/5 zusammen. Übrige Feldgrenzen nach Lokalisation im CT

Paraaortalfeld

ZV: paraaortale und LK des Milzhilus

Feldgrenzen

kranial:  BWK 10 / 11

lateral: Querfortsätze. Nach kaudal verbreitert sich das Feld, damit die LK des Iliaca communis auch erfasst werden. Nach kranial Erfassung des Milzhilus unter Berücksichtigung der Metallclips nach Splenektomie.

kaudal: Zwischenwirbelraum S1/2

Dosis RT

außerhalb von Studien

Extended Field Bestrahlung, Dosis 30 Gy, Milz 36 Gy, befallene Regionen (IF) 40 Gy. Ohne Chemotherapie evt. 44 Gy. Bei sehr großen (Mediastinal-) Tumoren bis 50 Gy.

Tumorkontrolle dosisabhängig: Rezidivwahrscheinlichkeit bei alleiniger RT mit 20 Gy: 20-35%, 40 Gy: 5%,  44 Gy: 1,3%.

Nebenwirkungen

Zweitmalignome

Risiko auf das 3 bis 5-fache erhöht,

kumulative Inzidenz bis 20%

akute Leukämien

meistens 4 Jahre bis 9 Jahre nach Therapie.

nach alleiniger Chemotherapie 6,3 bis 11,5%. Niederiger, wenn keine Alkylantien. z.B. 10 Jahre nach ABVD unter 1%, MOPP - 3%

nach Grossfeld RT 1,8%

Solide Tumoren:

nach 10 Jahren Kombinationstherapien 4,9 bis 6,4%, nach alleiniger RT 2,8% bis 3,4%.

nach 15 Jahre Risiko für Zweittumor 13%, davon treten 75% innerhalb des bestrahlten Gebietes auf. Auch nach 15 Jahren nimmt die Rate an Zweitmalignomen weiter zu.

BC, v.a bei Rauchern

Mamma-Ca, v. a. bei Frauen unter 30

SD-Ca: 1,7% nach 26 J.

Fatigue nach Chemotherapie

die Mehrheit der HD-Überlebenden erleiden eine Fatigue mehr als 6 Moante nach Therapieende.

kardiovaskuläre Nebenwirkungen

3,9% der HD Patienten versterben an Herzerkrankungen. Das relative Risiko ist dosisabhängig. Unter 30 Gy keine Erhöhung des relativen Risikos, über 30 Gy: 3,5-fach erhöhtes Risiko

SD-Unterfunktion

 nach 20 J: 52%

 nach 26 J.: 67%

Pneumonitis beim Mantelfeld: 21%

Lungenfunktionsverschlechterung meist klinisch ohne Auswirkung, nach 2 bis 3 Jahren meistens rückläufig

Amenorrhö

altersabhängig. 30% (< 25 J), 80% (> 25 J).

nach Ovaropexie minimale gonadale Dosis 2,6 bis 6,6 Gy

regelrechte Menstruation nach RT 47%, nach Chemo 56%, nach beidem 20%.

Azoospermie

Hodenkapsel verringert Dosis auf 0,28 bis 1,35 Gy bei einer GD von 37,5 bis 45 Gy. Azoospermie innerhalb von 2 Jahren rückläufig.

Wachstumsstörungen, wenn RT präpubertal

Bei Dosis < 4 Gy: keine Wachstumsstörung

bei > 33 Gy: Längenwachstum um 7,7% (13 cm) kleiner als zu erwarten.

Prognose

Frühe Stadien ohne Risikofaktoren:

alleinige Radiatio erreicht in 70 - 90% Heilung,

mit Salvage- Chemotherapie 10-J- ÜL 92%.

intermediäre Stadien:

5-J- Rezidivfreiheit 80%, 5-J-ÜL: 90%

fortgeschrittene Stadien:

5- J- Rezidivfreiheit 55 - 80%, 5-J-ÜL 70-85%.

ab CS IIIB: 10-J-ÜL 66,5 % (Dühmke 1996)

International Prognostic Factor Project (IPFP)

Ungünstig sind:

• Alter > 45 J
• männliches Geschlecht
• Stadium IV
• Anämie, Hb < 10,5 g/dl
• niedriges Albumin, < 4,5 g/dl
• Leukozytose, >15.000 / mm³
• Lymphopenie, < 600/mm³

Jeder Faktor geht in den prognotischen Index ein. Er findet Anwendung bei den fortgeschrittenen Stadien. Selbst wenn der Score die schlechtest möglichen Werte erreicht (4 - 7), erreicht man eine 5-Jahres Progressionsfreiheit bei 42 bis 51%.

Gefäßeinbruch: Mit Gefäßeinbruch medianes ÜL 21,8 Monate, ohne: 65,8 Monate

Risikofaktoren

höheres Lebensalter (>45 J). Mehr okkulte abdominelle Befälle, schlechteres Ansprechen auf Rezidivtherapien. Mehr Therapiekomplikationen

Männliches Geschlecht. Allerdings Einfluss auf Verlauf nur gering.

Histologie: mischzellige HD. Mehr okkulte abdominelle Befälle

B-Symptome. Mehr okkulte abdominelle Befälle

Hält die CR weniger als 12 Monate an, überleben nur 12% längerfristig.

Bei primärer Progredienz der Erkrankung / ausbleibender Remission durchschnittliche Lebenserwartung unter 6 Monaten. Nach myeloablativer Hochdosischemo 4-J-ÜLR 18-49%.

Nachtschweiß alleine verschlechtert Prognose nicht, wohl aber, wenn es mit anderen B-Symptomen einhergeht.

Literatur

Studienprotokolle HD10 bis HD12

Studienprotokolle HD13 bis HD15

Richter / Feyerabend 2002

NCI 7/2002

TZ München 2000

Lehrbuch "Klinische Onkologie", Springer, Internetartikel 2002

Onkologe 2000 (v. a. Beiträge Patho und RT)

Scherer / Sack 1996

Manual zur Strahlentherapie HD 7, HD 8, HD 9. Dühmke, Sehlen (9/96)